临床前研究显示，新药物克服了her2阳性乳腺癌的耐药性

Dana-Farber癌症研究所(Dana-Farber cancer Institute)的研究人员的一项新研究发现，一种经常对靶向治疗产生耐药性的乳腺癌在小鼠体内被一种阻断癌细胞分裂的药物重新缓解。今天报告了结果癌症细胞，促使研究人员启动了一项新的药物临床试验，用于转移性这种癌症的女性，即所谓的her2阳性乳腺癌。

该研究显示了被称为CDK4/6抑制剂的新药剂克服her2阳性患者耐药性的潜力乳腺肿瘤，它携带过量的人类表皮生长因子受体2 (HER2)蛋白。尽管像赫赛汀这样阻断her2的药物经常会阻止这些肿瘤的生长，但许多患者的癌症会产生耐药性，导致肿瘤生长的复苏。这在患有转移性肿瘤。

该研究的第一作者、Dana-Farber的Susan F. Smith妇女癌症中心的Shom Goel医学博士说:“寻找方法使耐药肿瘤重新敏感——恢复它们对一线药物的脆弱性——是癌症研究人员的一项关键优先任务。”“在这项研究中，我们试图了解her2阳性乳腺癌(占所有乳腺癌的15- 20%)是如何对靶向治疗产生耐药性的，以及我们是否可以利用这一知识逆转这种耐药性。”

为了探究抗药性是如何发生的，研究人员创造了一种基因改良的“转基因”老鼠，这种老鼠携带一种基因开关，可以开启或关闭HER2蛋白的生产。打开开关后，这些动物出现了类似人类的her2阳性乳腺肿瘤;当它被关闭后，肿瘤缩小了，只有大约三分之二的动物的肿瘤在几个月后才恢复。

研究人员检查了来自原始肿瘤和复发肿瘤的组织样本，以确定它们有何不同。利用rna测序技术，他们发现某些控制细胞分裂和细胞周期的基因在复发性肿瘤中过度活跃。值得注意的是，来自这些肿瘤的细胞具有与细胞周期相关的两种蛋白质的异常高水平:cyclin D1和CDK4。

“在Her2阳性乳腺癌中，Cyclin D1与CDK4合作伙伴以驱动细胞增殖，”Goel解释说。“我们假设细胞周期蛋白D1和CDK4也可能使肿瘤能够对HER2靶向治疗抵抗并最终重复。”

他和他的同事们在细胞和老鼠身上进行了一系列实验来证实这一点。结果表明，靶向CDK4的药物可以打破肿瘤对HER2受体阻滞剂的耐药机制，恢复肿瘤对HER2受体阻滞剂的原始易感性。

Goel说:“在细胞中，我们发现抑制CDK4和相关蛋白CDK6的药物abemaciclib对标准治疗耐药的her2阳性乳腺肿瘤细胞具有活性。”“令人惊讶的是，当我们将her2靶向药物加入abemaciclib时，我们看到了更大的疗效。这意味着abemaciclib恢复了癌细胞对her2靶向药物的敏感性。”在小鼠模型上的研究显示了同样的好处:abemaciclib和一种her2阻断药物的联合治疗在抑制her2阳性方面更有效肿瘤比任何一种药物单独的增长。在他们的论文中，该团队还描述了abemaciclib可以逆转的分子基础耐药性。

最后，研究人员探讨了单独使用abemaciclib是否可以延缓小鼠her2阳性乳腺癌的复发。他们发现，abemaciclib和her2阻断策略的组合能够显著延迟乳腺癌复发的时间。“这个结果特别令人兴奋，因为它引导我们推测CDK4/6抑制剂可能不仅帮助转移患者乳腺癌，但可能有助于患有疾病的早期阶段，我们的目标是防止癌症复发，“Goel说。

基于这些发现，研究人员将于今年晚些时候在美国和欧洲开展一项随机临床试验。它的目的是确定阿贝昔lib是否是对标准her2靶向药物产生耐药性的癌症患者的有效治疗方法。Goel和他在Dana-Farber的同事Sara Tolaney，医学博士，公共卫生硕士，将领导这项试验。Goel说:“我们在病人身上的初步经验肯定是非常令人鼓舞的。”

“作为科学家，我们的目标是预测临床医生将来会问的问题，所以我们现在就开始做必要的基础研究来回答这些问题，”丹娜-法伯的Jean Zhao博士说，她的合著者是丹娜-法伯苏珊·f·史密斯中心的Ian Krop医学博士。“这项研究是一个很好的例子，说明了我们如何应用我们在实验室中学到的东西来改善患者的治疗。”

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