当氧气缺乏时，癌症干细胞是如何茁壮成长的
约翰·霍普金斯大学的科学家们对人类乳腺癌细胞和小鼠进行了研究，他们说，新的实验解释了某些癌症干细胞如何在低氧条件下茁壮成长。这类细胞往往能抵抗化疗，并有助于肿瘤扩散，它们的增殖被认为是成功治疗癌症的主要障碍。
新的研究表明低氧环境通过胚胎干细胞和乳腺癌研究人员说，干细胞可以提供一条穿越这一障碍的途径。
“还有许多问题需要回答，但我们现在知道，氧气贫乏的环境，就像晚期人类乳腺癌中经常发现的环境，是癌症干细胞诞生的温床，”医学博士、C.迈克尔·阿姆斯特朗医学教授、约翰·霍普金斯大学坎摩尔癌症中心成员格雷格·塞门扎说。“这为我们提供了更多可能的药物靶点，以减少它们对人类癌症的威胁。”
研究结果的摘要发表在3月21日的《美国科学院院刊》网络版上美国国家科学院院刊．
Semenza说，科学家们早就知道低氧环境会影响肿瘤生长，但在晚期肿瘤的情况下，存在一个悖论。“侵袭性癌症包含癌细胞缺乏氧气并死亡的区域，但患有这些肿瘤的患者通常有最糟糕的结果。我们的新发现告诉我们，低氧条件实际上会鼓励某些癌症干细胞通过与胚胎干细胞相同的机制繁殖。”
所有的干细胞未成熟的细胞以其无限繁殖和产生祖细胞的能力而闻名，这些祖细胞在胚胎发育期间成熟为特定的细胞类型，在人体组织中填充。它们还在生物体的整个生命过程中补充组织。但在肿瘤中发现的干细胞利用这些相同的属性，并扭曲它们来维持和提高癌症的生存期。根据Semenza的说法，“化疗可能会杀死肿瘤中99%以上的癌细胞，但却不能杀死一小部分导致癌症复发和转移的癌症干细胞。”
“寻找这些细胞的阿喀琉斯之踵的研究一直很激烈。如果我们能让癌症干细胞放弃它们的干细胞状态，它们将不再有能力继续繁殖肿瘤，”Semenza说，他同时也是细胞工程研究所血管生物学研究项目的负责人。
Semenza说，帮助他们新研究的知识是，尽管我们呼吸的空气中有21%是氧气，氧含量在健康人类乳腺组织中平均约为9%，但在乳腺肿瘤中仅为1.4%。最近的研究表明，低氧条件会增加一种名为hif(缺氧诱导因子)的蛋白质家族的水平，这种蛋白质家族会打开数百种基因，其中包括一种名为NANOG的基因，它可以指导细胞变成干细胞。
对胚胎干细胞的研究表明，NANOG蛋白水平可以通过一种被称为甲基化的化学过程来降低，该过程包括在蛋白质的信使RNA (mRNA)前体上放置甲基基团化学标签。Semenza说，甲基化导致NANOG的mRNA被破坏，因此没有蛋白质被制造出来，这反过来导致胚胎干细胞放弃它们的干细胞状态，成熟为不同的细胞类型。
看看是否癌症干细胞更新涉及一系列事件，类似于胚胎干细胞Semenza和研究生张传昭(Chuanzhao Zhang)将他们的研究重点放在两种人类乳腺癌细胞系上，它们通过增加ALKBH5蛋白的产生来应对低氧，该蛋白可以从mrna中去除甲基。(乳腺癌是根据细胞外膜上显示的三种激素受体的存在与否来分类和治疗的。他们研究的一种人类细胞系显示雌激素和孕激素受体，而一种被称为三阴性的细胞系则没有。)
科学家们将注意力集中在NANOG上，发现低氧条件通过HIF蛋白的作用增加了NANOG的mRNA水平，HIF蛋白打开了ALKBH5基因，从而减少了NANOG mRNA的甲基化和随后的破坏。当他们阻止细胞制造ALKBH5时，NANOG水平和癌症干细胞的数量都下降了。当研究人员在不暴露于低氧环境的情况下，通过操纵细胞的基因来增加ALKBH5的水平时，他们发现这也降低了NANOG mRNA的甲基化，增加了乳腺癌干细胞的数量。
最后，科学家们用活老鼠注射了1000只三阴性小鼠乳腺癌细胞进入它们的乳腺脂肪垫，在那里形成了老鼠版的乳腺癌。在注射了这种细胞的7只小鼠中，未改变的细胞都产生了肿瘤，但当使用缺少ALKBH5的细胞时，只有43%(14只小鼠中有6只)的小鼠产生了肿瘤。“这证实了ALKBH5有助于预防癌症干细胞以及它们的肿瘤形成能力，”Semenza说。
Semenza说，他的团队将继续在小鼠中进行研究，以确定转移(癌症从原发肿瘤扩散)是否也受到低氧/ALKBH5/NANOG关系的影响。研究人员还想知道还有哪些蛋白质和mrna参与了这种关系，以及为什么他们测试的一些癌细胞系在应对低剂量时没有表现出相同的ALKBH5水平增加氧气的水平。
