一种与肥胖和2型糖尿病有关的肿瘤抑制基因的常见遗传变异
P53是一种抑癌基因，在绝大多数癌症中会发生突变并失活。由于它对癌症的保护作用，经常被描述为“基因组的守护者”。现在，威斯塔研究所(Wistar Institute)的研究人员也在证明p53是“肥胖的守护者”，他们发现，这种基因的一种变体与新陈代谢密切相关，可能会导致肥胖和2型糖尿病的发展。研究结果发表在该杂志上细胞的报道。
虽然p53在癌症中的作用是无可争议的，而且在过去几十年里已经得到了证实，但人们对该基因在新陈代谢中的作用知之甚少。先前的研究表明，p53在新陈代谢中的作用可能在该基因的新陈代谢中起着重要作用肿瘤抑制器功能，它也涉及心脏病，肥胖症和2型糖尿病。
为了了解为什么这个关键基因在不同的人群中功能不同，威斯塔分子和细胞肿瘤发生项目的教授和项目负责人Maureen Murphy博士和他的同事们专注于单核苷酸多态性(SNPs)，即DNA序列中单个点的变异。在p53中，最常见的SNP出现在氨基酸72处，那里有一个核苷酸序列，编码两种氨基酸中的一种:脯氨酸(P72)或精氨酸(R72)。
几十年来，P53的R72变体被观察到从赤道远离赤道而越来越远的人，但研究无法得知为什么这发生了。此外，基因组 - 宽协会研究揭示了R72变体和体重指数增加的显着关联，以及2型糖尿病的易感性。
墨菲和同事研究了具有P72变体或R72变体的小鼠。它们喂养正常饮食10周，然后给予高脂饮食八周。在正常饮食中，R72变体小鼠的重量增长略微增加，但是当小鼠切换到高脂饮食时，在小鼠转化为高脂饮食时，体内脂肪含量至少增加了更高的体重增加R72小鼠比p72小鼠。葡萄糖耐量试验表明，在高脂肪饮食后，R72小鼠发育了糖尿病前症状和胰岛素抵抗。
为了确认高脂饮食在R72小鼠中加剧了这些代谢紊乱，它们将两组喂养正常饮食18周，而不是切换到高脂饮食。两组之间观察到葡萄糖耐量的差异，表明高脂饮食负责这些负面变化。
“不像大多数其他致癌基因和肿瘤抑制基因基因， 这p53基因有改变这种蛋白质功能的基因变异，”该研究的第一作者墨菲说。多年来，没人知道为什么如此重要的肿瘤抑制因子会显示出基因变异，更不用说对纬度的反应了。
“现在我们认为我们理解为什么：R72变体可能已经出现并被选中在较冷的气候中，因为它增加了储存脂肪的能力。不幸的是，这也可能导致肥胖，脂肪肝病和糖尿病的风险增加。“
Murphy和他的同事们还发现了两个由p53控制的基因，它们在R72小鼠和P72小鼠的肝脏中明显不同:Npc1l1和Tnf。Npc1l1与胆固醇吸收有关，而Tnf - is与肥胖诱导的胰岛素抵抗有关。这些基因在R72小鼠中扮演了高脂肪饮食的“早期应答者”角色，并帮助启动了肥胖和非酒精性脂肪肝疾病的发展。由于已经存在抑制这两种基因的药物，他们将它们用作日常治疗小鼠。在R72小鼠中，使用这两种抑制剂可以显著减少体重增加和脂肪积累。
该研究还可以为生活远离赤道的群体的差异提供进化解释。人类祖先可能会在R72的这种变化发生这种变化，以促进寒冷气候和饥荒时的储能。然而，在现代社会中，我们基因中这种类型的变体的需求是不必要的，导致肥胖和2型糖尿病的风险增加。肥胖也是某些类型癌症的危险因素，因此这些发现还可以解释为什么P53的R72变体可能会使某些人倾向于癌症。
“我们确切地展示了为什么p53的R72变异与肥胖和2型糖尿病等疾病有关，”墨菲实验室的博士后研究员、该研究的第一作者龚启培博士(chi - pei Pat Kung)说。“这项研究不仅为p53和代谢之间的联系提供了更坚实的基础，而且还表明靶向Npc111和Tnf可能是治疗糖尿病的有效策略。”
Wistar的业务开发团队将使这篇论文中的人类p53敲入小鼠模型广泛适用于有兴趣探索两者之间联系的学术和工业发展伙伴p53和新陈代谢。
用户评论