丙型肝炎病毒使用Netrin-1劫持宿主细胞

丙型肝炎病毒(HCV)是一种小型,包膜病毒组成的RNA基因组包裹在蛋白质衣壳和包围一个包含两个糖蛋白的脂质双分子层。急性感染会导致肝炎,但病毒通常持续的慢性感染肝脏可以引起炎症,最终,肝细胞癌。丙肝病毒如何颠覆了肝细胞,把它们变成病毒制造工厂,仍不清楚。

在一篇发表在开放获取期刊公共科学图书馆生物学3月31日,里昂(法国)的一个研究小组发现了一个小的分泌蛋白,Netrin-1,密切与它的生命周期病毒。罗曼父和他的同事报告,丙肝病毒增强表达Netrin-1在肝细胞,反过来,Netrin-1增加数量的病毒RNA基因组和传染性的病毒颗粒。更重要的是,作者提出证据,Netrin-1也促进病毒吸收进细胞无毒性,也许通过阻断掩饰的表皮生长因子受体(EGFR)和增加这辅因子对病毒在细胞表面吸收。

丙肝病毒复制主要的肝细胞肝。进入这些细胞通过与几个细胞表面蛋白和复杂的相互作用,一旦进入,复制在细胞内的膜,尤其是内质网(ER)。这些作者被吸引到研究Netrin-1丙肝病毒感染的可能作用,因为以前的研究显示其参与多种癌症类型以及炎性疾病与癌症有关。

研究人员第一次看到Netrin-1 mRNA的数量相比,丙肝患者肝活检样本和这类似的样本传染的病人。他们看到大量(23倍)增加感染Netrin-1 mRNA的样本,扭转的治疗患者的抗病毒药物。同样,丙肝病毒感染的主要人类肝细胞和肝细胞细胞系在文化导致大量增加的新翻译Netrin-1 Netrin-1信使rna在细胞和蛋白质。

Netrin-1信使rna被绑定到La-related蛋白质LARP1,尽管这种交互的功能意义尚不清楚。这些研究人员发现,LARP1还专门有一个相互作用的非结构性丙肝病毒蛋白质,NS5A, ER膜促进Netrin-1翻译。此外,Netrin-1水平关联直接与丙肝病毒RNA在感染细胞的数量和传染性的病毒颗粒中产生过度和可拆卸的研究,也许直接绑定到丙肝病毒粒子。因此,作者得出结论,丙肝病毒感染促进Netrin-1生产和,反过来,Netrin-1促进丙肝病毒生产。

但这不是唯一Netrin-1对丙肝病毒生命周期的影响。作者还报告证据表明Netrin-1 EGFR蛋白的表达水平增加细胞表面和水平的激活(磷酸化)表皮生长因子受体-通过阻碍其掩饰,这似乎促进病毒进入细胞。

这个正反馈循环表明丙肝病毒如何将肝细胞转化为病毒工厂,但这并不说明病毒感染和细胞死亡限制持续数年的肝细胞。Netrin-1也会举行一个线索,因为它是所谓的抑制UNC5家族的配体依赖受体,自动激活它,引发细胞凋亡。因此,增强大量分泌Netrin-1可能有助于防止感染的肝细胞的死亡。Netrin-1表达式没有赋予pro-survival优势在这项研究中,使用的培养细胞,但作者所引用的,”Netrin-1-associated肝细胞存活,同时观察了同一个团队在展开的蛋白质反应,的一个特点慢性肝病在动物(细胞摩尔杂志2016年出版社)。鉴于EGFR通路的失调频率在慢性肝病晚期,这个功能Netrin-1和表皮生长因子受体之间的联系是潜在的相关性在肝细胞癌的发病也”。

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