染色体结构的改变会激活致癌基因

怀特黑德研究所的科学家们发现，被称为“绝缘社区”的染色体环结构中的缺口可以激活致癌基因，从而促进恶性肿瘤的生长，这一发现对癌症诊断和治疗有着巨大的影响。

“对染色体结构在癌症基因错误调节中的作用的新理解揭示了基因组结构对人类健康和疾病的强大影响，”Whitehead成员理查德·杨说，他的实验室研究本周在线发表在该杂志上科学。

杨的最新发现建立在之前的工作之上，该实验室绘制了人类基因组结构，并描述了它对健康细胞基因控制的影响。通过绘制基因组的三维构象，研究人员发现，控制细胞特性的关键基因位于隔离的邻近区域，这些区域的循环通过蛋白质CTCF结合的锚定位点来维持。所有基本的基因调控，包括对适当激活和抑制的控制，都发生在这些封闭的社区内。

科学家们还发现，这些CTCF环锚位点在人体的各种细胞类型中保持不变，在灵长类基因组中高度保守，强调了它们在正常发育中的重要性。如此广泛的结构保守导致研究人员假设，基因组构象的破坏可能与疾病，包括癌症有关。

果然，随后对>50种癌细胞类型的系统基因组分析显示了影响CTCF锚定位点的突变，导致绝缘邻域边界的丢失。这种邻近破坏在t细胞急性淋巴细胞白血病、食管癌和肝癌中尤为常见，在某些情况下，增强因子可以接触并激活以前不存在的致癌基因。

“我们不知道这些类型的突变是否会导致癌症，”杨说。“现在我们有多个例子，这些破坏激活致癌基因，在肿瘤发生中发挥主要作用。”

Young实验室的研究人员指出，这种致癌机制不仅在癌症中广泛存在，而且可能对识别导致人们知之甚少的癌症的关键基因有价值。

“在一些癌症中，如食管癌，最常见的基因突变发生在CTCF位点，这是相当惊人的，”Denes Hnisz说。Denes Hnisz是Young实验室的博士后研究员，也是该研究的第一作者之一科学纸。“此外，仍有许多癌症的驱动突变和致癌基因未知，绘制改变的结构可能揭示这些癌症的关键致癌基因。”

在确认结构破坏和肿瘤发生之间关系的最后一步，Hnisz和共同第一作者、Young实验室的研究生Abe Weintraub使用基因组编辑技术在非恶性细胞中引入CTCF锚位点缺失。这些突变足以激活致癌基因在正常细胞中是沉默的。

新的发现表明，未来绘制个体癌症患者的基因组结构可能改善诊断并帮助指导治疗方案。Weintraub说:“现在我们了解了基因组结构的扰动是如何促进肿瘤发生的，我们正在开发有效诊断和潜在修复这些缺陷的策略。”

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