研究揭示了抑制阿尔茨海默氏症中突触丧失的可能性

波士顿儿童医院的研究人员展示了大脑联系或突触在阿尔茨海默病的疾病早期丧失，并证明了该过程开始 - 并且可能会停止触及斑块在大脑中积聚之前。他们的工作，在线发布科学3月31日，建议在阿尔茨海默病的早期保存认知功能的新治疗靶点。

在波士顿儿童F.M. Kirby神经生物学中心的Beth Stevens博士和soon Hong博士的带领下，研究人员在阿尔茨海默氏症的多个小鼠模型中展示了类似于在健康发育过程中“修剪”多余突触的机制脑在生活后面被错误激活。通过阻止这些机制，它们能够减少小鼠中的突触损失。

目前，有五种FDA批准的Alzheimer毒品，但这些只能暂时提升认知，并没有解决阿尔茨海默氏症的认知障碍的根本原因。管道中的许多较新的药物寻求消除淀粉样噬斑沉积物或减少大脑中的炎症，但波士顿儿童的新研究表明，在这些病理变化发生之前，阿尔茨海默氏症可以初步瞄准。

“突触损失是对认知下降的强烈关联，”波士顿儿童，高级调查员的神经病学系助理教授和最近的麦克阿瑟“天才”授予的收件人。“我们正试图回到一开始，看看突触损失如何开始。”

年轻的脑子告诉老

史蒂文斯，洪和同事看着阿尔茨海默氏症 - 通过一个不寻常的镜片：婴儿期和童年的正常大脑发育。通过多年的研究，史蒂文斯实验室表明，正常的开发大脑具有“修剪”突触的过程，这些突触在构建其电路时不需要。（参见附带背景。）

“了解一个正常的发育过程深深地为我们提供了对如何保护阿尔茨海默氏症和潜在一系列疾病的突触的新颖洞察力，”史蒂文斯说，注意到突触损失也发生在终身痴呆，亨廷顿的疾病，精神分裂症，青光眼等使适应。

在阿尔茨海默氏症小鼠模型中，研究小组发现，突触丧失需要激活一种名为C1q的蛋白质，这种蛋白质给突触贴上“标签”以便消除。大脑中的免疫细胞称为小胶质细胞，然后“吃掉”突触——类似于正常大脑发育过程中发生的情况。在小鼠中，在观察到淀粉样斑块沉积之前，C1q在脆弱的突触周围变得更加丰富。

治疗潜力

当史蒂文斯和同事阻断C1Q时，未发生伴随C3的下游蛋白质，或微胶质细胞上的C3受体，不会发生突触损失。

“众所周知，微胶质细胞和补充参与了阿尔茨海默病，但它们主要被视为与斑块相关的神经炎炎症有关的二级事件，这是阿尔茨海默氏症的正在进行的阶段的突出特征，”洪昭科学纸的第一作者。“我们的研究挑战了这一观点，并提供了疾病过程中涉及补蛋白和微胶质的证据，当突触已经脆弱时，涉及突变，可能是旨在保持突触健康。”

一种人类形式的抗体史蒂文斯和洪的抗体，用于阻断C1Q，称为ANX-005，是与安卓群生物科学（旧金山）的早期治疗发展，并正在进行进入诊所。研究人员认为，有一天有可能使用各种神经退行性疾病的突触损失。

洪说:“这项研究强调的一件事是需要寻找突触丧失和功能障碍的生物标志物。”“就像治疗癌症一样，如果你治疗的是老年痴呆症的晚期患者，可能已经太迟了。”

补体，小胶质细胞和β-淀粉样蛋白

研究人员与布里格姆妇女医院的共同作者丹尼斯·塞尔科(Dennis Selkoe)医学博士一起发现，β -淀粉样蛋白、C1q和小胶质细胞在阿尔茨海默病的早期阶段共同作用，导致突触丧失。已知-淀粉样蛋白的低聚形式(多个单位的-淀粉样蛋白串联在一起)在形成斑块沉积之前就对突触有毒，但研究表明C1q对这种作用是必要的。反之亦然:小胶质细胞被吞噬突触只有当存在低聚β-淀粉样蛋白时。

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