坦普尔大学的研究人员发现醛固酮诱发心脏损伤的新机制

当心脏开始衰竭时，身体会尽其所能来修复这种状况。但有时，这些补偿性机制最终弊大于利。肾上腺激素醛固酮就是这种情况，它刺激心脏泵得更厉害，对心肌造成更大的损害。但现在，天普大学(Temple University)刘易斯卡茨医学院(LKSOM)的研究人员比以往任何时候都更接近于阻止这一过程。他们最近发现了一种意想不到的机制，通过这种机制，被称为G蛋白偶联受体激酶(GRKs)的信号分子介导醛固酮诱导的心脏损伤，他们打开了一条通往重要治疗进展的道路。

“事实证明，GRK2和GRK5这两种激酶，通过诱导结合醛固酮的盐皮质激素受体下游的特定变化，有助于心力衰竭的病理，”William Wikoff Smith心血管医学捐赠主席Walter J. Koch博士解释说，药理学教授兼系主任，LKSOM转化医学中心主任，新研究的高级研究员。该报告于3月2日在线发表在该杂志上自然通讯，是第一个阐明这种独特互动的人。

“当醛固酮与其受体结合时，GRK2移动到线粒体，其中刺激前死亡途径，GRK5移动到细胞核，在那里激活导致心脏细胞生长的途径，使其效率较低，”Koch博士说。

这一发现令人惊讶，因为心脏中的GRKs通常通过与G蛋白偶联受体(GPCRs)的相互作用来调节细胞信号通路，而G蛋白偶联受体在结构和功能上与盐皮质激素受体不同。GRK2和GRK5以这种所谓的非典型或非gpcr方式运作的能力，为越来越多的证据表明GRKs不仅仅是调节GPCRs提供了更多的证据。

探讨心力衰竭，仁慈和甲状腺病服病之间关系（醛固酮的过量生产）起源于劳伦西多瓦甲酰押，博士学位，在乳房的翻译医学中心博士学位和新论文的第一作者。“醛固酮的一些心脏效应是矿物质皮质激素受体和血管紧张素II型受体（AT1R）之间的相互作用的结果，涉及心力衰竭的GPCR，”Carmavo博士解释说。“这导致我们考虑GRK2和GRK5，该GRK2和GRK5调节，该GRK5调节为1RS。两种激酶也发生在心脏中并与心力衰竭相关联。”

当卡纳沃医生和同事们治疗时心脏细胞在体外用醛固酮进行实验，并观察对各种受体的影响，他们发现了AT1R和醛固酮之间的直接关联。然而，AT1R激活的下游事件与传统的GPCR机制并不一致。事实上，随后的体外实验揭示了一种非gpcr机制，GRK2和GRK5通过矿皮质激素受体激活直接参与触发导致心脏损伤的通路。

体内研究证实了这一机制的病理意义，高剂量醛固酮处理的小鼠表现出GRK2和GRK5水平升高，并伴有激酶转位到线粒体和线粒体细胞核对心脏功能有负面影响。在醛固酮处理的敲除小鼠中进行的实验表明，GRK2的丢失显著减少了线粒体通路上的细胞死亡，保护小鼠免受醛固酮诱导的心脏损伤。GRK5的丢失也具有保护作用，尽管程度较轻。

科赫博士的团队进一步分析了心衰患者的淋巴细胞，以确认GRK2和GRK5在醛固酮增多症中的临床意义。服用安体内酯(一种醛固酮抑制剂)的患者淋巴细胞中的GRK2水平低于未服用该药物的患者。先前的研究表明，人类淋巴细胞中的GRK水平与心脏中的GRK水平相关。

据Koch博士称，这些发现为临床相关动物模型的发展奠定了基础，并为新型GRK2和GRK5抑制剂的开发提供了更有力的证据。他解释说:“这两种激酶都与影响心力衰竭进展的其他途径有关。”“结果可能是一种药物，可能是GRK2抑制剂，将取代目前用于治疗的三种药物心脏衰竭。这方面的证据可以在未来的研究中找到。”

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