研究人员发现新的途径,可能引发哮喘

哮喘是一个巨大的公共卫生问题,继续增长更大,部分原因在于科学家不完全理解它是如何造成的。现有治疗不能治愈这种疾病,经常甚至不显著缓解症状。现在,佩雷尔曼医学院的科学家们在宾夕法尼亚大学和罗格斯大学已经确定了生物通路可能解释了为什么当前哮喘治疗不工作好很多而且可能有针对性的帮助那些病人。

哮喘是一种慢性疾病,影响单在美国就有2500万多人,其中包括700万多名儿童。它占每年近200万ER访问和150万patient-days医院住院治疗。

“只有60%的哮喘患者有炎症或过敏组件哮喘和40%的哮喘患者喘息部分由于内在异常上皮和平滑肌细胞,”说文章的第二作者爱德华·e·Morrisey教授博士,细胞和发育生物学和肺生物学中心主任潘潘。

“奇怪的是,这些病人耐火材料目前的治疗方法,”文章的第二作者说雷诺a . Panettieri Jr .,医学博士,副校长在罗格斯大学转化医学和科学的。“真正有需要了解哮喘的非炎症方面,本研究和我们接近理解。”

这项研究发表在最新一期的临床研究杂志之间,是一个协作Panettieri Morrisey实验室和实验室,哮喘专家从宾夕法尼亚大学医学搬到罗格斯去年夏天生物医学和健康科学。

线索的杯状细胞

新发现可能的哮喘通路从基础研究Morrisey和他的同事在发育生物学的肺上皮细胞层和它的航空公司。在2012年出版的实验,他们发现转录因子Foxp1和Foxp4-which开关某些基因项目或分泌粘液的离位压制生产杯状细胞在小鼠的肺上皮细胞。这两个转录因子的基因失活导致杯状细胞分化异常。

航空公司增加杯状细胞分化是哮喘的一个特点。,Morrisey实验室调查是否失去Foxp1/4基因,特别是在肺的气道上皮细胞,也导致小鼠会条件。

在最初的实验中,研究小组,包括第一作者李Shanru Morrisey实验室的科学家,研究了航空公司的生理功能缺乏Foxp1/4基因在成年老鼠。“我们发现,这些老鼠的航空公司确实像人类哮喘气道,“Morrisey说。

哮喘是气道的经典标志hyper-responsiveness (AHR)——异常强劲的趋势背后的平滑肌细胞气道上皮萎缩,导致气道的部分关闭。研究小组发现,老鼠缺乏气道Foxp1/4显示明显更大的AHR的迹象,来控制老鼠相比,特别是在实验与气道刺激挑战。“高剂量的挑战Foxp1/4-knockout老鼠基本上开始死亡,因为他们的航空公司关闭,“Morrisey说。有趣的是,的气道粘膜Foxp1/4-knockout老鼠并没有出现的炎症的类型通常是用标准的哮喘药物与哮喘相关和有针对性的。

神经肽y的关键非炎症哮喘?

发现的主要原因hyper-responsiveness这些老鼠,航空公司的研究人员观察了受影响的气道上皮细胞的基因表达模式,比较他们的模式在控制老鼠Foxp1/4表达式的正常水平。

“因为只有Foxp1/4基因缺失这些突变小鼠气道上皮的,我们假设突变体的上皮细胞分泌的因素导致潜在的平滑肌细胞收缩。因此,我们专门为分子表达变化的基因编码,可以分泌上皮细胞和收到的气管平滑肌细胞,”Morrisey说。

这样的一个分子,神经肽Y (NPY)、突出远高于表达的休息而不是控制气道上皮细胞,但在高水平表达的基因敲除小鼠气道上皮细胞。

NPY是信号分子和神经递质在神经系统和身体的其他部位。它的许多生物行为包括刺激血管的收缩。先前的研究表明了变异的基因与哮喘的风险增加,但NPY没有已知直接参与哮喘。

Morrisey NPY的团队表明,有一个重要的角色在哮喘通过删除NPY基因同时删除Foxp1/4基因。这导致观察到的气道hyper-responsiveness Foxp1/4-mutant老鼠几乎回到正常水平。

重要的是,因为NPY的表达变化与哮喘在人类中,研究人员测试了NPY能否直接导致气道hyper-responsiveness在人类的肺部组织。这些实验表明,当正常的人类肺气道暴露在NPY,他们表现出显著增加hyper-responsiveness醋甲胆碱的挑战。在所有这些实验中,炎症反应

不变,表明NPY没有造成改变的免疫反应可能导致哮喘症状。

“这些数据表明,NPY可能导致人类肺部和气道hyper-responsiveness诱发机制可能是一个在人类哮喘、“Morrisey说。

“进一步的分子机制调节气道hyper-responsiveness发生在平滑肌,NPY水平放大平滑肌收缩的介质通过激活ρ激酶,支气管狭窄通道的关键信号分子,“Panettieri说。它还表明,抑制哮喘患者NPY活动,也许吸入药物,帮助数以百万计的患者很少或没有受益于当前哮喘治疗。

制药公司已经开发了化合物,阻止NPY信号肥胖和高血压等其他应用程序。“测试这些NPY抑制剂是否会帮助人类哮喘病人值得我们研究的结果“Morrisey说。除了设置测试NPY-blocking药物,他和他的团队希望复制小鼠模型的研究结果在更大的哮喘动物模型,更好地模拟人类疾病。