科学家发现了一种对化学疗法抗药性的新机制

化疗耐药性的发生是癌症治疗失败的主要原因之一。西班牙国家癌症研究中心（CNIO）基因组不稳定性组负责人ÓscarFernández-Capetillo领导的一项研究确定了化学疗法抗性的新决定因素。在这方面，他们采用了ATR激酶抑制剂，该小组以前被描述为癌症治疗策略，并且可以在2017年对人类进行测试。确定因子是一种蛋白质，在癌细胞中通常会增加，CDC25A。这个发现，发表在分子细胞，为新颖，更有效的治疗方法开辟了新的途径，以及一种预测哪些患者将特别受益于ATR抑制剂的疗法。

大多数化学疗法剂是破坏DNA的药物癌细胞。在这种情况下，CNIO的策略是针对ATR激酶。负责修复基因组的蛋白质。这种蛋白质“在健康和癌细胞;但是，其功能在肿瘤细胞更重要的是，因为它们的基因组高度分散，需要经常修复，以免变得不稳定和死亡。”Fernández-Capetillo说。他补充说，在肿瘤细胞中禁用这种基因组监护人元素对他们来说是灾难性的，他补充说，“这是”就像在森林大火中杀死消防员一样。

CRISPR作为新盟友

在该项目中，研究人员试图预测诊所治疗期间抗药性的潜力。为了确定可能赋予细胞中ATR抑制剂抗性的可能突变，研究人员使用了新的盟友：CRISPR基因组编辑技术。通过实施这项技术，他们产生了一系列细胞，其中每个细胞包含一个不同的突变基因。该研究的第一作者塞尔吉奥·鲁伊斯（Sergio Ruiz）和克里斯蒂娜（Cristina）市长 - 鲁伊斯（Cristina Mayor-Ruiz）解释说：“考虑到小鼠具有约20,000个不同的基因，使用任何其他修饰技术生成类似的突变体需要花费更长的时间。”

通过使细胞接受ATR抑制剂的治疗，它们能够分离一些对治疗能力的抗药性，并随后鉴定出其携带的突变。证明Cdc25a基因中具有突变的细胞幸存下来。

Fernández-Capetillo解释说：“ CDC25A是一种通常在肿瘤中高度表达的蛋白质。”“本文提出，确定将对治疗更成功反应的患者的一种方法是确定肿瘤水平较高的患者。”除了找到允许细胞对治疗具有抗药性的突变外，研究人员还确定了能够消除抗性的治疗细胞。

对遗传不稳定的肿瘤更有效

基于在CNIO发现的ATR激酶抑制剂开发药物的权利属于默克·塞罗诺（Merck Serono），该中心与之到达2013年的协议换取总收入，总计1900万欧元。

Fernández-Capetillo认为，该研究的结果和CNIO正在进行的研究将帮助制药公司选择合适的患者人群进行化学疗法临床试验。他解释说：“似乎对这种治疗最敏感的肿瘤是最不稳定的肿瘤，具有更多的基因组损害；这使它们更依赖于ATR介导的修复以生存。”在哪些肿瘤可以从中受益于哪些方面治疗Fernandez-Capetillo报告说，该小组已经确定了两种癌症类型（在小鼠中），这是疗法特别有效的，他们希望今年公开。