新技术有可能克服CAR - t细胞免疫治疗的局限性

根据AACR年度介绍的数据，可以克服作为嵌合抗原受体（CAR）T细胞和癌细胞之间的桥梁和癌细胞之间的桥梁的工程化有机双特异性衔接子分子。2016年4月16日至2016年会议。

“我们的技术提供了一种通用平台，该平台包含基于细胞的免疫治疗性”生物药物“和有机合成的惰性小分子适配器，”学习菲利普S. Low，Phd，化学教授和中心主任在印第安纳州西拉斐特普渡大学的药物发现。“该技术有可能将汽车T细胞免疫疗法扩展到其目前的达到范围内。”

雍顾李，低层实验室和牵头作者的研究生，解释说细胞“构成免疫系统雇用杀人的主要武器癌细胞。“他补充说：”一些实验室最近开发了转基因工程的T细胞，可以更有效地识别和杀死癌细胞。然而，目前的汽车T细胞技术有很多限制。“

首先，他说，现有技术仅允许开发汽车T细胞以靶向肿瘤细胞中存在的一个特定蛋白质，这意味着新的汽车T细胞必须遗传地设计用于表达不同靶蛋白的每个不同癌细胞。其次，工程化T细胞是高度细胞毒性的，并且通过电流技术，一旦消除肿瘤细胞，一旦消除肿瘤细胞就无法阻止它们。第三，存在于癌细胞上存在的靶蛋白通常存在于正常细胞上，这意味着汽车T细胞会导致偏离靶向毒性，导致严重的副作用。

为了克服这些限制，Lee和他的同事们设计了一种使用小有机分子的适配器，并将黄色染料——异硫氰酸荧光素(FITC)——附着在一端，另一端配体可以与肿瘤上的特定蛋白质结合。配体可以针对许多不同的肿瘤蛋白，如叶酸受体，它存在于大约三分之一的人类癌症;前列腺特异性膜抗原，存在于前列腺癌肿瘤中。

接下来，他们在现有技术的基础上设计了第二代CAR - T细胞，并将一个抗FITC抗体片段嵌入CD137和CD3 zeta链的胞内区域，这样它就可以结合到适配器分子的FITC端。

当患者接受Car T细胞和衔接子分子时，衔接子分子将在FITC端和肿瘤细胞处与配体结合端的肿瘤细胞结合。

由于肿瘤细胞被适配器而不是汽车T细胞本身,同样的汽车T细胞可以针对多个不同的肿瘤细胞表达重叠(正交)肿瘤特异性抗原,通过管理正确的鸡尾酒antigen-matched适配器分子。Lee解释说，这种受体在血液循环中存活时间不超过20分钟，这意味着可以控制肿瘤细胞杀伤和细胞因子释放的速度和程度，以避免严重的副作用(如肿瘤溶解综合征和/或细胞因子风暴)。

“我们新的CAR -t细胞设计允许对肿瘤溶解率和细胞因子释放更敏感的控制，使医生能够在癌症从体内被清除时永久终止细胞杀伤过程，避免对健康细胞的持续脱靶毒性，”他说。

此外,通过调整的亲和力tumor-binding衔接分子,可以使汽车T细胞只绑定到细胞表达高水平的蛋白质,在肿瘤细胞中,而不是细胞蛋白质的表达水平较低,与正常细胞他解释说。

这项技术目前只在动物身上测试过，没有在人类身上测试过。

“我们在动物模型上测试了我们的技术，了解到我们的CAR - T细胞只能根除肿瘤细胞当正确的抗原匹配的适配器分子被使用时，”Lee说。“此外，我们已经证明，通过使用所需的适配器分子混合物，我们可以消除同一动物体内的两种不同类型的肿瘤细胞。”

低和团队正在专利技术的过程中。

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