通过提高microRNA水平恢复化疗敏感性

通过增加一种特定的microRNA (miRNA)分子的水平，研究人员首次在体外恢复了对一种常见治疗药物产生耐药性的人类胰腺癌细胞的化疗敏感性。

如果这种miRNA分子可以被运送到人体细胞中——可能与纳米颗粒一起——这种技术有一天可能被用来对抗这种疾病化疗抵抗这通常发生在癌症治疗。乔治亚理工学院(Georgia Institute of Technology)的一个研究团队通过计算机算法确定了研究中使用的miRNA，该算法比较了不同miRNA控制500多个耐药基因上调的能力癌症细胞。

这项研究计划于5月27日发表在《自然出版集团》杂志上癌症基因治疗。

“我们特别感兴趣的是miRNAs在这些癌细胞产生耐药性过程中可能发挥的作用，”乔治亚理工学院生物学院教授兼综合癌症研究中心主任John McDonald说。“通过增加控制我们识别的一系列基因的miRNA的水平，我们增加了细胞对药物的敏感性，使其回到基线水平，本质上消除了耐药性。这将表明，对于出现化疗耐药性的患者，我们可能有一天能够使用miRNAs恢复癌细胞对药物的敏感性。”

MicroRNAs是小的非编码分子，在RNA沉默和转录后调控基因表达。miRNAs通过与信使RNA (mRNA)分子内的互补序列进行碱基配对，使控制某些蛋白质表达的mRNA分子沉默。

Roman Mezencev是麦当劳实验室的一名资深研究科学家，他首先将胰腺癌细胞(BxPC3)暴露在不断增加的化疗药物顺铂中。每次体外治疗后，存活的细胞在暴露于更高水平的药物之前被允许增殖。经过大约一年和20个治疗周期后，产生的细胞系对顺铂的耐药性是原始癌细胞的15倍。

下一步是研究与耐药相关的基因变化，比较顺铂耐药细胞系和未暴露于药物的原始细胞系中超过2000个mirna的水平。利用隐藏的马尔科夫模型(HMM)算法，他们发现了57个上调或下调的mirna，并确定miR-374b是最有可能控制化疗耐药基因的分子。

虽然其他研究人员之前的工作已经表明，miRNAs可以为耐药性的发展提供一种机制，但佐治亚理工学院的团队通过增加miR-374b的表达，将这一发现更进一步。当他们这样做的时候，他们发现以前对顺铂有耐药性的细胞又对药物敏感了——几乎回到了原来的水平。

控制蛋白质表达的技术已经在癌症治疗中使用，但是McDonald相信，在过程中更高级的RNA水平上靶向活性可能会有好处。佐治亚理工学院团队和其他研究人员的研究清楚地显示了化疗耐药性和某些miRNAs水平变化之间的联系。

“分子进化是一个高效的过程，”麦克唐纳说。“我们的证据表明，许多受单一microRNA调控的基因参与了协调的细胞功能——在这种情况下，耐药性。我们相信，小rna可能是特别好的癌症治疗药物，因为当我们操纵它们时，我们就是在操纵一系列功能协调的基因。”

下一步将是研究在动物癌症模型中操纵miRNA水平的影响。McDonald研究团队目前正在探索这种可能性，他们使用安德鲁·里昂(Andrew Lyon)开发的纳米级水凝胶将microRNAs插入肿瘤中。里昂是佐治亚理工学院化学与生物化学学院的前主席。

麦克唐纳说，这项研究证实了miR-374b在产生耐药性方面的作用，尽管他说可能还有其他的microRNA分子参与其中。

“这些细胞已经获得了对药物我们发现了一种似乎起着重要作用的microRNA，”他说。“我们已经表明，我们可以通过恢复miR374b的水平来恢复对药物的敏感性，但可能还有其他miRNAs也同样有效。正如建立癌症和化疗耐药性有多种途径一样，恢复化疗敏感性也可能有多种途径。”

麦克唐纳说，如果有一天癌症可以用miRNAs来治疗，这可能是一场持续的战斗，而不是决定性的胜利。癌细胞是非常丰富的，如果其中一种途径被破坏，它们很可能找到新的基因途径来产生耐药性。这可能需要使用不同的miRNA来逆转耐药性。

虽然miRNA研究不太可能为癌症提供“灵丹妙药”，但它确实显示了这些微小RNA分子在控制大量身体过程中的可能作用。

他说:“越来越多的证据表明，这类小型调控rna可能参与从进化到心脏病的许多过程。”“总的来说，MiRNAs正在成为癌症的重要参与者。在这里，我们只关注它的一个特定方面。”

除了前面提到的，该研究团队还包括来自乔治亚理工学院的R. Schreiber和L.V. Matyunina。此外，Schreiber还隶属于巴西的faculty dade de Ciências Médicas - UNICAMP。这项工作得到了黛博拉·纳什基金会和马克·光奖学金的资助。

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