人类大脑中的淀粉样β蛋白作为天然抗生素的动物模型

来自马萨诸塞州总医院(MGH)一项新的研究调查人员提供了额外的证据,β-淀粉样蛋白沉积——这是β-淀粉样蛋白斑块的形式老年痴呆症患者的大脑中,是一个正常的先天免疫系统的一部分,人体的一线防御感染。他们的研究发表在科学转化医学发现人类淀粉样β蛋白的表达(a -β-淀粉样蛋白)是预防潜在的致命感染的老鼠,蛔虫和培养人类大脑细胞。这些发现可能导致潜在的新疗法的治疗策略和建议局限性旨在消除从病人的大脑淀粉样斑块。

“阿尔茨海默病神经退化被认为是变态行为造成的a -β-淀粉样蛋白分子,被收集到艰难fibril-like结构称为淀粉样斑块内病人的大脑,”罗伯特·莫伊尔说,医学遗传学和衰老研究中心的大众婴幼儿专科研究所神经退行性疾病(MGH-MIND)共同通讯作者的论文。“这普遍观点指导治疗策略和药物开发了30多年,但我们的研究表明,这种观点是不完整的。”

2010年的一项研究共同Moir和鲁道夫Tanzi博士,主任MGH-MIND遗传学和衰老和共同通讯作者,当前的研究中,成长里的观察,A -β-淀粉样蛋白有许多品质的抗菌肽(AMP),一个小的先天免疫系统蛋白质,可以保护身体免受各种各样的病原体。相比,研究合成形式的a -β-淀粉样蛋白与已知的AMP叫LL-37,发现a -β-淀粉样蛋白抑制生长的几个重要的病原体,有时比LL-37一样或更好。a -β-淀粉样蛋白在老年痴呆症患者的大脑也抑制了增长的假丝酵母培养的研究中,随后其他团体记录合成a -β-淀粉样蛋白对流感病毒和疱疹病毒的行动。

目前的研究是第一个调查生活的人类的a -β-淀粉样蛋白的抗菌作用模型。研究人员首次发现,表达人类a -β-淀粉样蛋白的转基因小鼠存活后大大延长感应他们的大脑比沙门氏菌感染的老鼠没有基因改造。老鼠缺乏淀粉样前体蛋白死更迅速。转基因a -β-淀粉样蛋白表达也出现保护C。线虫从念珠菌或沙门氏菌感染蛔虫。同样,人类的a -β-淀粉样蛋白表达的保护从念珠菌培养的神经元细胞。事实上,人类的a -β-淀粉样蛋白表达的强1000倍的活细胞似乎对感染比合成a -β-淀粉样蛋白在先前的研究中使用。

优势似乎与属性的a -β-淀粉样蛋白被认为是阿尔茨海默病病理的一部分——小分子的倾向结合成所谓的寡聚物,然后聚集到β-淀粉样蛋白斑块。通过几种机制而安培对抗感染,一个基本过程包括形成低聚物,结合微生物表面,然后聚集到总量,防止病原体粘附宿主细胞并允许安培杀死微生物通过破坏细胞膜。早期的研究中使用的合成a -β-淀粉样蛋白制剂不包括低聚物;但在目前的研究中,低聚物的人类a -β-淀粉样蛋白不仅显示一个更强的抗菌活性,其聚合成的纤维形成β-淀粉样蛋白斑块被陷害微生物在老鼠和蛔虫模型。

Tanzi解释说,“众所周知,安培病理中发挥作用的范围广泛的主要和次要的炎性疾病;例如,LL-37,这一直是我们的模型对a -β-淀粉样蛋白的抗菌活动,已经涉及到几种老年疾病,包括类风湿性关节炎、红斑狼疮和动脉粥样硬化。的安保活动失调会导致持续炎症这些条件可能导致a -β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病的神经退行性行为。”

莫伊尔补充说,“我们的研究结果让人不得不怀疑阿兹海默症病理可能出现当大脑感知本身受到入侵的病原体的攻击,虽然需要进一步的研究来确定是否真正的感染。它可能出现的炎症通路先天免疫系统可能潜在的治疗目标。如果确认,我们的数据也与治疗,旨在保证需要谨慎完全消除β-淀粉样斑块。Amyloid-based疗法旨在黄杏但不清除β-淀粉样蛋白在大脑中可能是一个更好的方法。”

Tanzi说,“虽然我们的数据所有涉及实验模型,重要的下一步是寻找微生物老年痴呆症患者的大脑中可能引发淀粉样沉积作为一种保护性反应,后来导致神经细胞死亡和痴呆。如果我们能确定罪魁祸首——他们是细菌、病毒、或酵母——我们可以治疗目标疾病的初级预防。”

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