通过其新陈代谢的副产品培利酮升降抑郁症

美国国立卫生研究院(NIH)的科学家和受助人发现，人体分解氯胺酮时产生的一种化学副产品，或代谢物，可能是其快速抗抑郁作用的秘密所在。这种代谢物奇异地逆转了小鼠的类似抑郁的行为，而没有引发与氯胺酮相关的任何麻醉剂、解离性或成瘾的副作用。

"This discovery fundamentally changes our understanding of how this rapid antidepressant mechanism works and holds promise for development of more robust and safer treatments," said Carlos Zarate, M.D. of the NIH's National Institute of Mental Health (NIMH), a study co-author and a pioneer of research using克他命治疗抑郁症。“通过团队方法，研究人员能够对氯胺酮的工作原理进行反向工程，从诊所到实验室，以确定它如此独特的原因。”

NIMH的受奖人，马里兰大学医学院的医学博士Todd Gould，与Zarate和其他同事合作，于2016年5月4日在杂志上报告了他们的发现自然。该团队还包括NIH国家推进翻译科学（NCATS）和国家老龄化学院（NIA）和北卡罗来纳大学的研究人员。

古尔德解释说:“现在我们知道氯胺酮在老鼠身上的抗抑郁作用是由于一种代谢物，而不是氯胺酮本身，下一步是确认它在人类身上的作用类似，并确定它是否能改善患者的治疗方法。”

通过Zarate等临床试验表明，氯胺酮可以在小时内抬起抑郁症，甚至几分钟 - 比现在最常用的抗抑郁药物更快，这通常需要数周才能生效。此外，单剂量的抗抑郁作用可以持续一周或更长时间。然而，尽管有合法的医疗用途，氯胺酮也具有解离，欣快和上瘾的性质，使其成为滥用药物的潜在药物，并将其用途限制为抑郁用药。

希望找到更实际的治疗方法，研究小组试图确定氯胺酮缓解抑郁症的确切机制。氯胺酮属于一类药物阻断谷氨酸细胞受体，大脑的主要兴奋化学使者。到目前为止，普遍的观点是氯胺酮通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体来产生其抗抑郁作用。

然而，其他nmda受体阻滞剂的人体试验未能产生氯胺酮的强劲和持续的抗抑郁作用。因此，该团队研究了氯胺酮对小鼠抗抑郁反应行为的影响。氯胺酮含有两种互为镜像的化学形式，分别表示(S)-和(R)-氯胺酮。研究人员发现，虽然(S)-氯胺酮在阻断NMDA受体方面更有效，但在减少类似抑郁的行为方面却不如(R)形式有效。

然后，团队看起来，因为身体崩溃所产生的代谢物 - 和（r）-ketamine。众所周知，氯胺酮的抗抑郁作用更大雌性老鼠。NIA的研究人员Irving Wainer博士和Ruin Moaddel博士鉴定了一个关键的代谢物(2S,6S;2R,6R)-HNK(羟基norkamine)，并表明它具有药理活性。研究小组随后发现，雌性老鼠体内这种代谢物的含量是雌性老鼠的三倍，这暗示着这种类似抗抑郁药的物质可能是性别差异的原因效果。为了找到答案，研究人员用化学方法阻断了氯胺酮的新陈代谢。这就阻止了代谢物的形成，代谢物阻碍了药物的抗抑郁作用。

像氯胺酮一样，这种代谢物包括两种相互反映的形式。通过测试这两种形式，他们发现一种- (2R,6R)- hnk -具有类似于氯胺酮的抗抑郁作用，在小鼠体内至少持续三天。值得注意的是，与氯胺酮不同，这种化合物并不抑制NMDA受体。相反，它可能间接地激活另一种谷氨酸受体，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)。阻断AMPA受体可以阻止(2R,6R)-HNK在小鼠体内的抗抑郁样作用。实验证实，快速抗抑郁作用需要激活AMPA受体，而不是抑制NMDA受体。

氯胺酮还对小鼠有影响，模仿了人类的解散，欣快效果，并利于其滥用和上瘾的潜力;然而，没有观察到这些效果（2R，6R）-HNK。（2R，6R）-HNK没有引起氯胺酮发生的体育活性，感官处理和在小鼠中的变化。在实验情况下老鼠他们使用氯胺酮，但不使用(2R,6R)-HNK代谢物，这表明(2R,6R)-HNK不会上瘾。

NCATS主任Christopher P. Austin医学博士说:“通过与国家卫生研究院和学术研究人员的合作，NCATS的化学家在分离对抗抑郁症的氯胺酮的特定代谢物方面发挥了关键作用。”“总的来说，我们的集体努力例证了协作、团队科学方法如何帮助推进转化过程，帮助更多患者更快地获得更多治疗。”

“阐明氯胺酮抗抑郁活性的中介机制是药物开发过程中的重要一步，”NIA主任Richard J. Hodes医学博士说。“新方法对抑郁症的治疗至关重要，特别是对老年人和对现有药物无反应的患者。”

NIMH代理主任Bruce Cuthbert博士补充说:“在有待于人类验证的情况下，这一系列的研究证明了小鼠翻译实验的力量，它可以拨弄出未来治疗突破的希望所在的大脑机制。”

研究人员正在对他们的发现进行安全性和毒性研究代谢物作为药物开发计划的一部分，在人类临床试验中进行治疗抑郁症。

---

---