对化疗耐药白血病细胞的双重攻击

急性淋巴细胞白血病(ALL)是瑞士最常见的儿童癌症类型。尽管进行了强化化疗，但仍有五分之一的患者会复发，这通常与不良预后密切相关。来自苏黎世大学和苏黎世儿童医院的研究人员现在发现了一种杀死耐药白血病细胞的方法:通过坏死。

ALL起源于恶性转化的前体淋巴细胞，血液的防御细胞。如今，五分之四的年轻白血病患者可以通过积极的化疗成功治疗。然而，这种表面上积极的记录在儿科肿瘤学被玷污的事实是癌症细胞在大约20%的病例中产生对药物的耐药性。由于他们康复的机会渺茫，医学正迫切地为这些患者寻找新的治疗方案。

化疗药物会引发癌细胞的分子“自杀”——即所谓的“凋亡”。我们身体中的所有细胞都拥有这种机制，一旦细胞受到严重损害，这种机制就会被激活。每天都有数以百万计的细胞因凋亡过程而自然死亡，这对我们的身体正常运作至关重要。然而，癌细胞已经找到了打破生存与死亡平衡的方法。尽管进行了积极的化疗，它们还是成功地抑制了细胞凋亡，从而使它们对药物产生耐药性。由苏黎世大学研究人员Jean-Pierre Bourquin和Beat Bornhauser领导的一个科学家小组现在发现了一种消除这些耐药白血病细胞的方法。

坏死的激活导致耐药癌细胞死亡

“我们的研究表明，另一种细胞死亡程序——坏死，可以在人类ALL细胞中被激活。这使得对现有化疗药物几乎没有反应的白血病细胞被杀死，”肿瘤学系的研究员Bornhauser解释说。RIP1激酶主要负责调节坏死。它控制着控制细胞生死的分子开关点。研究人员发现了几种被称为“SMAC模拟物”的物质，它们通过抑制对该酶的抑制来激活RIP1。

为了测试这些SMAC模拟物的功效，该组使用他们在儿童医院苏黎世开发的人源化的小鼠模型，这使得人白血病细胞能够在生物体中进行研究。这表明所有患者样品中的三分之一的白血病细胞测试高度敏感地响应SMAC模拟物 - 并消失。

借助“基因剪刀”破解分子机制

为了弄清这种抗癌效果是如何起作用的，该研究的第一作者斯科特·麦库姆(Scott McComb)和朱莉娅Aguadé-Gorgorio首次在原发性人类白血病细胞中使用了CRISPR-Cas9方法，也被称为“基因剪刀”。他们发现，由SMAC模拟物触发的细胞凋亡和坏死都特别依赖于RIP1激酶。没有一种已建立的化疗药物激活这种依赖rip1的细胞死亡机制。如果负责细胞凋亡的基因通过基因组编辑被禁用，那么在给药SMAC模拟物后，白血病细胞就会死于坏死。如果坏死基因不再正常运作，细胞凋亡就会导致细胞死亡。只有凋亡和坏死基因同时失活才能导致癌细胞对SMAC模拟物的完全耐药性。

因此，在癌细胞中同时激活凋亡和坏死是其强大的抗白血病作用的原因。“SMAC模仿者有很大的潜力可以消除白血病细胞病人对已经确定的药物不敏感化疗药物。它们实际上是一把双刃剑:它们会杀死阻碍细胞细胞凋亡通过坏死，”Bornhauser总结道。研究人员现在正在寻找合适的生物标记物，以确定哪些患者可能在临床试验中受益于SMAC模拟疗法。

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