研究人员探索了慢性疼痛的表观遗传影响
慢性疼痛是美国最普遍、最致残和最昂贵的公共健康危机之一。美国疼痛协会2014年的一份报告称,它影响了超过1亿美国人,每年的成本估计为6350亿美元。
尽管慢性疾病对社会的影响巨大疼痛,目前的治疗方案仅限于非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),阿片类药物,抗惊厥药和抗抑郁药,提供缓解疼痛只有大约一半的病人。更严重的是,处方阿片类药物的过量使用自1999年以来翻了两番。根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据,仅2014年就有超过4.5万例与止痛药相关的死亡。
现在,德雷塞尔大学医学院的研究人员正致力于识别与疼痛有关的新的分子机制。他们的最新研究发表在本月的表观遗传学与染色质,展示了一种蛋白质——作为主控制器——如何调节大量的基因调节疼痛。
“我们希望通过了解这一途径来识别基因,我们可以用药物作为治疗的非成瘾性选择慢性疼痛梅丽莎·曼纳斯博士说。她是这项研究的主要作者,在医学院助理教授、首席研究员Seena Ajit博士的监督下进行。
在他们努力确定新的药物靶点的过程中,研究团队探索了基因表达是如何被基因以外的因素调节的。随着研究人员意识到仅凭遗传学无法解释所有疾病机制,表观遗传学领域正受到越来越多的关注。
甲基- cpg结合蛋白2 (MeCP2)是介导表观遗传变化的一种关键蛋白质。MeCP2可以通过与DNA结合调节大量基因的表达。这种dna结合蛋白的突变会导致雷特综合征,这是一种主要影响女孩的自闭症谱系障碍。
Rett患者有许多严重的障碍,可以阻碍儿童说话、走路、吃饭和呼吸的能力。然而,这种基因突变的一个令人困惑的影响是患者对疼痛的更高阈值,这表明功能性MeCP2蛋白在控制疼痛感知方面起着作用。
研究人员假设,神经损伤可以诱导MeCP2结合模式的差异,这反过来又可以导致大量下游基因的表达变化,最终可能导致疼痛。
Ajit和她的团队在背根神经节(DRG)中进行了他们的研究,DRG是脊神经根部的一簇神经细胞体。
研究人员发现,神经损伤后,MeCP2的水平会升高。
阿吉特说:“但我们不知道哪种基因受这种蛋白质的调控,所以想要寻求一种以前没有探索过的方法。”“这是一项技术上具有挑战性的研究,因为DRG的规模很小。”
为了研究慢性神经性疼痛状态下MeCP2调控的基因,研究团队进行了一项全球研究,以确定DRG中的DNA结合模式。他们想要确定小鼠基因组中与MeCP2蛋白结合的DNA序列,以及神经损伤后与MeCP2蛋白结合区域的变化。
在神经损伤后,MeCP2的结合模式更多地转移到DNA中编码蛋白质和小的非蛋白质编码调节RNA分子的区域。
这些结果,结合该小组之前的研究结果,表明MeCP2广泛地与染色质结合,因此可以影响周围神经系统中许多靶基因的表达。这一发现为更好地理解MeCP2如何同时调节与疼痛通路有关的多个基因提供了分子基础。
Ajit说:“由于MecP2的表达和作用非常广泛,所以很难用药物改变它的功能。”“现在我们有了将MeCP2与神经损伤引起的神经性疼痛联系起来的分子基础,我们计划进一步探索MeCP2的靶点,了解它们是如何调节疼痛的。”
进一步探索