激素受体之间的交叉对话有意想不到的效果
病理学家在新诊断的乳腺癌患者的组织中寻找的第一个线索是雌激素受体，这是一种核蛋白，它将血液中的激素信息转化为细胞如何行为的指令。他们还寻找孕激素受体的存在，主要是为了确认雌激素受体是活跃的。
在6月24日的科学的进步然而，研究人员从根本上提升了孕激素受体的重要性。他们表明，当暴露于雌激素和孕激素时，这些受体蛋白与细胞染色体中不同的结合位点相互作用，孕激素受体极大地改变了雌激素受体与细胞DNA相互作用的方式。
“在过去的一两年里，研究人员已经注意到孕激素和雌激素受体之间广泛的和以前未被认识到的相互作用，”研究作者杰弗里·格林博士说，他是弗吉尼亚和路德维希教授，芝加哥大学本·梅癌症研究部门的主席。“我们现在知道，这种关系可以得到更好的理解，并有可能被利用。”
“这一发现很重要，”他补充说，“因为超过三分之二的乳腺癌同时含有雌激素和孕激素受体。”
包括剑桥大学的一个研究小组在内的许多实验室先前的研究表明，当暴露于主要的女性性激素雌二醇时，雌激素会降低雌激素受体激活促进肿瘤细胞生长和分裂的基因。“在这种情况下，癌细胞生长得更快，”格林说。“它们分裂得更快，活得更久，这有助于乳腺癌发展到更晚期。”
“我们的研究，以及剑桥大学的研究表明，当添加孕酮或黄体酮时，它会改变细胞核的格局，”格林说。“它为雌激素受体开辟了一套全新的结合位点，现在它们与孕激素受体一起工作。”这种组合抑制了细胞增殖、细胞存活和涉及转移的途径。
“我们的数据进一步表明，尽管历史上对雌激素对雌激素受体的影响存在偏见，但当两个受体同时存在并被激活时，主要控制雌激素受体活性的是孕激素受体。”
在他们的科学的进步论文的主要作者、哈佛大学博士后学者哈里·辛格尔(Hari Singhal)和同事们更进一步。在雌激素拮抗剂他莫昔芬治疗雌激素受体阳性乳腺癌的基础上，他们决定用拮抗剂抑制两种受体的活性，看看联合使用两种受体选择性药物是否会有额外的好处。他们将一个成熟的ER+/PR+人类乳腺癌模型(T47D)植入免疫功能低下的小鼠体内，在四组小鼠中测试了他们的理论。
一组接受安慰剂。第二组服用他莫西芬。第三组接受孕激素受体拮抗剂治疗，这是一种被称为CDB4124 (Telapristone)的实验性药物。第四组用他莫西芬加CDB4124同时阻断雌激素和孕激素受体。
服用安慰剂的小鼠体内的肿瘤细胞迅速生长，在七周内达到原来大小的两倍左右。雌激素拮抗剂他莫昔芬可以阻止肿瘤生长，但不会使肿瘤缩小。黄体酮拮抗剂CDB4124最初导致肿瘤消退，但35天后，肿瘤又开始生长;七周后，它们比原来的大小大了大约50%。
值得注意的是，他莫西芬和CDB4124的联合使用导致肿瘤缩小。辛格尔说:“在小鼠的一个子集中观察到几乎完全的退化。”到第60天，用他莫西芬加CDB4124治疗的小鼠的平均肿瘤体积比原始肿瘤小70%。
“这些发现，”作者指出，“强调了评估孕激素受体和雌激素受体表达的临床价值乳腺癌样本。”不仅是孕激素受体一种“雌激素受体调控基因的基本调节剂”，但它也显著有助于“雌激素受体在ER+/PR+乳腺癌中的预后价值”。此外，它可能在这些乳腺癌中作为一个重要的组合靶点。
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