甲氨蝶呤暴露影响癌症幸存者需要多任务处理的认知过程

圣犹大儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)的研究表明，暴露在较高浓度化疗药物甲氨蝶呤(methotrexate)下的儿童白血病患者，作为长期幸存者，更有可能在心理灵活性、组织能力和相关技能方面遇到困难。这些发现今天在网上发表在《科学》杂志的一篇早期文章中临床肿瘤学杂志。

研究人员还报告说，大脑成像显示更高血液水平在急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗过程中，甲氨蝶呤与大脑区域的解剖和功能变化有关，该区域涉及思维灵活性、计划、推理和其他与执行功能相关的技能。脑成像记录了一些变化，包括额叶区域的活动增加。这一发现表明，幸存者的大脑可能正在努力补偿受损的认知功能。

“小儿急性淋巴细胞白血病的五年生存率接近95%，研究人员专注于更好地理解和减少患者在治疗期间和有时治疗后很长时间仍然经历的神经毒性，”第一和通讯作者Kevin Krull博士说，他是圣裘德流行病学和癌症控制系的成员。“即使在仅采用化疗的当代治疗时代，这仍然是一个相对常见的问题。

“这项研究首次显示出治疗期间血液中甲氨蝶呤浓度与幸存者执行功能之间存在明显的剂量反应效应。这些信息对于设计有效的干预措施来应对风险至关重要。”

该研究包括218名长期儿童ALL存活者，他们接受了多药物化疗，直接注入脑脊液(鞘内)，而不是脑照射，以防止癌症在中枢神经系统复发。这些参与者在2000年至2010年间参加了圣犹大全面治疗15期临床试验。所有患者在确诊后至少存活了5年，在这项研究完成时至少8岁。

甲氨蝶呤是少数从血液进入大脑和神经系统的化疗药物之一。先前关于甲氨蝶呤等化疗药物和神经毒性之间可能存在联系的研究，使用患者接受的剂量作为药物暴露的替代品，通过测量药物的血液水平。这些研究产生了相互矛盾的结果，可能是由于甲氨蝶呤代谢的个体差异。

在这项研究中，研究人员通过测量治疗前、治疗中和治疗后氨甲蝶呤的血液水平来计算氨甲蝶呤的浓度。除了甲氨蝶呤，研究人员还检查了血液中同型半胱氨酸(甲氨蝶呤活性的标志)和化疗药物地塞米松的水平。

甲氨蝶呤和同型半胱氨酸浓度越高，执行功能得分越低，包括思维灵活性，语言流利度，工作记忆和处理速度。尽管影响各不相同，但分数显示，一些幸存者的执行功能受到了中度到几乎严重的损害。

随着与执行功能相关的大脑区域活动增加，脑成像显示，较高的甲氨蝶呤暴露与前额叶区域较厚的大脑皮质有关，这可能表明正常衰老时发生的神经元修剪中断。甲氨蝶呤暴露也与白质的变化有关，白质的变化隔离了同一区域的神经连接。

“神经连接仍然存在，但随着血液中甲氨蝶呤浓度的增加，白质的完整性就被破坏了，这可能会影响处理速度等功能，”库尔说。

甲氨蝶呤风险与幸存者的性别、诊断年龄或疾病风险组无关。相比之下，地塞米松水平与执行功能或其他认知技能无关。

“甲氨蝶呤为儿童白血病的高治愈率做出了历史性贡献，”Krull说。“虽然医生们可能会在未来寻找机会降低药物浓度，但干预措施已经在开发中，以增强治疗患者和长期儿童癌症幸存者的执行功能。”

例如，Krull是一项初步研究的首席研究员，该研究是关于前额叶皮质的电刺激结合认知训练是否会增强效果执行功能在儿童白血病的成年幸存者中。

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