神经元细胞死亡可能是由过度活跃的免疫系统引起的：在帕金森病中开放新的发现路径

由蒙特利尔大学的米歇尔·德雅丁斯博士和麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所和医院(MNI)的海蒂·麦克布莱德博士领导的一组科学家发现，与帕金森氏症(PD)有关的两个基因是免疫系统的关键调节器，提供了帕金森症和自身免疫性疾病之间联系的直接证据

使用蜂窝和小鼠模型，该团队表明，需要由两种基因产生的蛋白质，称为PINK1和Parkin，以防止细胞被检测和攻击免疫系统。

当PINK1和Parkin功能失常时，就像帕金森患者的一个子集的情况一样，细胞在其表面显示出一小部分蛋白质，即来自线粒体的抗原。这些抗原在细胞表面的存在导致活化免疫细胞被称为淋巴细胞T细胞。可以进入大脑的这些T细胞具有破坏在其表面上显示线粒体抗原的任何细胞。

帕金森氏症是由大脑中产生多巴胺的神经元死亡引起的。PINK1和Parkin基因功能失调导致的免疫系统过度活跃可以解释这一现象多巴胺能神经元死于帕金森患者这表明帕金森氏症可能是多种自身免疫性疾病之一，包括多发性硬化症、1型糖尿病、类风湿性关节炎和狼疮。一种自身免疫性疾病是身体自己的免疫系统攻击健康细胞的一种。

研究人员怀疑，线粒体是细胞内负责产生能量和其他代谢物的细胞器，在帕金森氏症中发挥了作用。人们普遍认为，帕金森氏症患者的线粒体会受到损害，从而产生破损线粒体的有毒堆积，最终导致神经元细胞死亡。然而，很难提供证据证明这在动物模型中有效发生。

Desjardins/McBride团队的新发现将PD与自身免疫机制联系起来，发表在著名杂志上细胞在PINK1或Parkin缺失的帕金森病小鼠模型中得到了验证。

“临床医生表明，免疫系统在PD患者的大脑中被激活，”蒙特利尔大学的博士道和文章的第一家作家迪安马纳博士。“我们的研究介绍了免疫系统的攻击如何在疾病中摧毁多巴胺能神经元。我们目前正在测试自身免疫机制是否导致小鼠中的多巴胺能神经元的丧失，以及发展系统以将我们的研究扩展到人类的系统神经元。“

麦克布莱德说:“人们不认为抗原呈递在帕金森病中起直接作用。”“当大多数实验室都在追随‘有毒线粒体’模型的足迹时，我们的方法让我们从不同的角度观察帕金森病。我们的方法，以免疫系统为中心，引导我们走了一条不同的道路，我们能够观察到自身免疫可能在疾病的进展中发挥重要作用。”

既然参与帕金森病病理和自身免疫机制的两个关键基因之间已经建立了联系，下一步就是开发可以限制线粒体抗原呈现的药物。值得注意的是，线粒体抗原呈现的机制涉及一个囊泡形成的过程，最初由McBride小组描述，为开发新的药物努力阻止这一过程提供了分子靶点。

研究人员的发现也可能为其他疾病提供更好的治疗方法。“我们认为，我们的研究正在改变范式，因为我们已经确定了一种新的生物学途径，将线粒体与帕金森病的免疫机制联系起来。这为使用基于免疫系统调节的疗法开辟了可能性，这种疗法已经用于治疗其他疾病，”Desjardins说。“有趣的是，PINK1和Parkin在限制线粒体抗原呈现方面发挥的作用可能不仅调节影响帕金森病的过程，还可能影响其他方面自身免疫性疾病像糖尿病和狼疮一样原发性胆汁肝硬化在那里已经观察到与线粒体抗原呈递有关。”

“这篇论文提出了一种全新的机制，通过这种机制，这些隐性的、遗传的突变可能导致神经退化，”Jon Stoessl说，他是英属哥伦比亚大学和温哥华海岸健康大学的神经学教授和主任，也是太平洋帕金森病研究中心的前主任。“炎症在帕金森病中的潜在作用一直备受关注。以往关于Parkin和PINK1的研究主要集中在线粒体管家功能的破坏上。虽然目前的发现可能明显相关，但他们提出了一种全新的方法来发展靶向治疗。应该记住的是，这些都是帕金森氏症的罕见原因，与主要遗传和散发性疾病的相关性仍有待确定。”

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