双抗原靶向可改善汽车T细胞癌症治疗

实体肿瘤包含异质细胞群，彼此不同地不同于它们的表面分子。在今天发表的文章中临床研究杂志，德克萨斯州医学院，德克萨斯儿童癌症中心的研究人员和贝勒，德克萨斯儿童医院和休斯顿卫理公会医院的细胞和基因治疗中心展示了一种基于靶向特异性表面分子的新策略，消除了大多数癌细胞胶质母细胞瘤的小鼠模型，减轻肿瘤逃逸，更好地控制肿瘤并改善动物存活。

“肿瘤是一个异质细胞群落，它们利用这种异质性为自己提供优势，”资深作者Nabil Ahmed博士说，他是贝勒和德克萨斯儿童癌症中心的儿科学副教授。ob体育开户网址

研究人员希望了解当治疗以单一表面分子为目标时，肿瘤会发生什么。第一作者米纳克什·赫格德(Meenakshi Hegde)博士是贝勒大学(Baylor)的儿科助理教授，他在实验室ob体育开户网址和胶质母细胞瘤小鼠模型中研究了胶质母细胞瘤的肿瘤细胞。她将嵌合抗原受体T细胞(CAR - T细胞)作为肿瘤细胞的单一表面分子。CAR - T细胞是一种T细胞——一种参与对抗肿瘤的免疫细胞——它被编程来识别和杀死癌细胞，通过在癌细胞表面表达的人工分子，即CAR，来识别和杀死癌细胞表面携带特定抗原的细胞。

Hegde问，当我们用CAR - T细胞针对肿瘤细胞上的单个抗原时，肿瘤发生了什么?CAR - T细胞清除了表面有目标的细胞，也就是它们被编程识别的细胞，留下没有目标的细胞。当Hegde在小鼠模型上进行这个实验时，她观察到，虽然部分肿瘤已经被CAR - T细胞消除，但肿瘤最终还是复发了。复发的肿瘤细胞没有携带CAR - T细胞识别的靶标，而是携带其他表面分子。

这些结果告诉研究人员，“针对肿瘤表面的一种分子，只能杀死携带该抗原的细胞。”不携带表面分子的细胞得以存活并继续生长。它们会成为导致复发的细胞，”Ahmed说。然后，研究人员测试了如果他们同时使用CAR - T细胞靶向两种不同的肿瘤表面分子会发生什么。他们发现，“如果我们针对不止一个抗原，我们就有更好的机会减轻肿瘤逃逸，”艾哈迈德说。

研究人员选择的抗原称为HER2和IL13Rα2是肿瘤治疗的良好候选者，因为它们在大多数胶质母细胞细胞的表面上表达，但在身体的正常组织上以非常低的数量表达。这对于最小化靶向和杀死正常细胞的汽车T细胞是重要的。

研究人员确定了如果T细胞上与HER2和IL13Rα2结合的CARs是单二价分子会发生什么;也就是说，一个分子可以同时结合两种抗原。Ahmed说，当T细胞通过一个双价CAR分子同时识别HER2和IL13Rα2时，其抗肿瘤活性比单独使用CAR分子时要高得多。

识别HER2和IL13Rα2的CAR T细胞的效果同时增加了个体识别分子的影响。“活动是超级添加剂，”艾哈迈德说。

然后，Hegde和Ahmed想要可视化二价CAR - T细胞和胶质母细胞瘤细胞之间发生了什么。

“首先，我们试图回答大分子成像的问题，所以我们与贝勒博士和八月的生物化学和分子生物学助理和分子生物学教授合作，”休斯顿的国家大分子成像中心联合。““通过这种技术，我们将分子一起模拟 - Her2和IL13Rα2与同时瞄准它们的二价车。我们确定了这种三种拟合，二价车分子和HER2和IL13Rα2的能量是有利的。这辆车可能会在串联中结合目标分子。因此，我们称为它是串联汽车或田纳德。“

当他们彼此相互作用时，自然的下一步是试图想象诱导T细胞和胶质母细胞瘤细胞之间的实际情况。“我们前往德克萨斯儿童医院的人类免疫学中心，贝勒和同事博士博士博士博士对免疫突触的成像进行了高级专业知识，”艾哈迈德说。橙子，儿科教授 - 转言科，麦利·穆克雷博ob体育开户网址士，儿科的研究助理 - 人免疫学，使用了一种称为刺激发射耗尽（STED）显微镜的新技术，使分辨率降低到少于150纳米，接近检测到检测单分子。这是第一次这样的技术用于可视化汽车免疫突触。

“有了STED，我们惊奇地发现，当TanCAR T细胞和胶质母细胞瘤细胞接触时，它们的表面分子形成了一个集中的圆盘，一个免疫突触。一旦CARs将胶质母细胞瘤表面抗原结合在一起，就会触发T细胞内部的激活，导致胶质母细胞瘤细胞的死亡。简单地将HER2和IL13Rα2结合在一起就会导致癌细胞的死亡，”Ahmed说。

研究人员预期，用抗甘露T细胞治疗固体肿瘤可以有希望的临床试验结果。“当我们在肿瘤中瞄准单个实体时，肿瘤发现了一种继续生活的方法。但是当我们与诱发T细胞同时瞄准两个实体时，我们使T细胞更具体而有效地杀死肿瘤细胞。两个是比一个好，“艾哈迈德说。

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