研究人员发现了与Rett综合征有关的基因组修饰酶

雷特综合症是一种罕见的衰弱性神经发育障碍，患者表现出许多类似自闭症的特征。现在，麻省理工学院的研究人员已经确定了一种蛋白质在这种疾病中起着重要作用。研究人员发现，组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3)的破坏会导致认知和社交障碍。

该研究结果发表在《科学》杂志上自然神经科学，可以向Rett综合征开辟一个新的研究途径，以及治疗疾病的潜在目标。它也可能对我们的理解有影响自闭症谱系障碍该研究的主要作者亚历克西·诺特(Alexi Nott)曾在麻省理工学院(MIT)皮考尔学习与记忆研究所(Picower Institute for learning and Memory)蔡力辉(li - hui Tsai)实验室担任博士后。

Rett综合征是大脑的罕见遗传障碍，主要影响女孩并导致运动功能和智力能力受损。患有这种疾病的儿童通常会产生独特的重复手动运动，例如拧干，以及自闭症性状。

已知综合征是由MECP2基因的突变引起的。以前的研究表明，这种突变的一个效果是防止基因与蛋白质复合Ncor / HDAC3相互作用。

然而，HDAC3蛋白在大脑中的确切功能仍不清楚。为了调查这种蛋白质是否在认知中起作用，Nott和他的同事们在老鼠身上进行了实验，他们删除了HDAC3。

他们发现HDAC3的缺失会导致社交和智力障碍，以及运动协调能力的丧失，以及类似于Rett综合征患者独特的绞手行为的重复动作。

当他们进一步研究HDAC3时，他们发现该蛋白质调节神经元基因的子集，包括参与突触功能的那些，以及神经冲动的传递。

然后，研究人员研究了MeCP2被删除而形成Rett综合征的小鼠，发现HDAC3不能与这些基因结合。

“所以似乎HDAC3似乎直接调节这些基因，并且它依赖于MECP2，”不说。

要了解HDAC3蛋白如何调节基因，研究人员进一步分析。特别是，他们希望识别任何术语或DNA序列的模式，调节蛋白，称为转录因子,可以绑定。转录因子是控制基因在基因组中开启或关闭的蛋白质。

他们发现了所谓FOXO转录因子的基序，这些基序在似乎被HDAC3激活的基因中富集。Nott说，这些FOXO转录因子也富集于似乎被MeCP2激活的基因中。

当HDAC3被删除后，他们发现FOXO转录因子的能力降低，导致了FOXO转录因子的下降基因表达。

这是有道理的，因为众所周知FOXO转录因子的乙酰化会影响它们与DNA结合的能力。HDAC3的删除增加了FOXO转录因子的乙酰化水平，降低了它们与DNA结合的能力。

为了找出这种效应是否可以在雷特氏综合症患者身上看到，研究人员分析了一名患有被认为阻断HDAC3和MeCP2结合的基因突变患者的细胞。

作者获得了作为诱导多能干细胞的病人细胞，或被重新编程成类似胚胎干细胞状态的成人细胞。然后这些细胞被进一步重新编码成神经前体细胞。

Nott说:“我们发现，在Rett突变的存在下，HDAC3的结合减少了，转录因子FOXO3的结合也减少了，这与基因表达的减少相对应。”

当研究人员纠正细胞中的Rett突变，使用CRISPR / CAS9基因编辑工具，他们发现HDAC3和FOXO3结合回收，并且消除了基因表达的变化，NOTT说。

约翰霍普金斯大学医学院(Johns Hopkins University Medical School)神经学教授宋洪军(音译)表示，这篇论文很好地将MeCP2(一种经典的DNA结合蛋白)与HDAC3(一种组蛋白修饰酶)连接了起来。宋洪军没有参与这项研究。“因此，这将不同的表观遗传机制联系在一起，以调节重要的神经元功能，”他说。

“因为MeCP2突变导致Rett综合征，目前的研究也提供了潜在的治疗策略，”Song补充说。

Nott说，这项发现将为研究人员探索Rett综合征背后的机制以及潜在的治疗方法提供新的途径。

但他说，它也可能产生更广泛的影响，因为HDAC3复合物的其他核心组分可以受到造成自闭症谱系障碍或智力残疾的突变的影响。

“因为复合物的额外组分中存在突变，这与自闭症和智力残疾有联系，我认为，与HDAC3的基因表达的调节可能更广泛适用，虽然这尚未进行测试，”他说。

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