大脑中的“饥饿”神经元由禁食期间激活的蛋白质调节

来自塔夫茨大学医学院、贝斯以色列女院长医学中心和哈佛医学院的研究人员报告说，大脑中控制饥饿的神经元是由AMPK调节的，AMPK是一种在禁食时被激活的蛋白质神经元2016年7月6日

在小鼠模型中，高AMPK活性水平显著增加了被称为AgRP神经元的“饥饿”神经元的活动，导致更多的食物摄入量、体重和脂肪质量。阻断小鼠中AMPK的活性可以减少饥饿和AgRP神经元的放电，即使在禁食后也是如此。研究小组发现，AMPK改变了AgRP神经元形成突触或从其他神经元形成新连接的能力。该研究揭示了调节进食行为的生物学机制，并为突触形成的广泛研究提供了一个潜在的模型。

“我们知道AgRP是控制饥饿的主要神经元群，因为功能障碍可能导致肥胖或厌食症，所以了解这些神经元是如何调控的至关重要，”研究作者Kong博士说，他是塔夫茨大学医学院的神经科学助理教授。

AgRP(刺痛相关肽)表达神经元位于下丘脑，在摄食行为中起着重要作用。实验表明，这些“饥饿”神经元的过度激活可以导致老鼠在饱腹的情况下继续进食。当AgRP神经元活动受阻时，老鼠就会停止进食。虽然已知AgRP神经元可以通过禁食和饥饿激素(由空腹产生)激活，并被瘦素(由脂肪细胞产生)抑制，但对其潜在的生物学机制知之甚少。

调查，孔和他的同事专注于安培，一种涉及能源调节的代谢传感器蛋白，可在大多数细胞中找到。AMPK活动已被证明是通过禁食和Ghrelin触发，镜像AGRP神经元激活模式。但它在神经元中的作用尚不清楚。研究人员开始开发一套遗传工具，允许它们在小鼠中评估AMPK活性，并仅在Agrp神经元中操纵其信号，留下其他细胞类型。

必要且充分的

研究小组发现，与饱食状态的动物相比，空腹动物的AgRP神经元中AMPK的活性是前者的两倍多。然后他们用不断活化的AMPK蛋白改造小鼠。这导致了AgRP神经元的激活和更高的食物摄入量、体重和脂肪质量，无论是禁食小鼠还是无限制进食的小鼠。阻断AMPK活性则产生相反的效果，降低了AgRP神经元的活性。

除了改变AgRP神经元的放电频率和频率外，AMPK还影响了参与神经传递的神经元树突棘结构的形成，这些神经元接收来自其他神经元的突触输入。在之前的一项研究中，Kong和他的同事们发现树突棘密度与AgRP神经元对饥饿的影响直接相关。在目前的研究中，该团队证实，AMPK活性水平高导致了高的AgRP树突棘密度，而阻断AMPK激活则停止了脊柱形成。

“我们之前发现，禁食可以驱动进食行为，增加突触的形成和AgRP神经元的激活活动，我们现在已经证明，AMPK是发生这一点的必要和充分条件，”孔说，他是神经科学和细胞科学学院的教师，塔夫斯大学萨克勒生物医学研究生学院的分子和发育生物学项目。“即使在喂食状态下，AMPK持续活跃的小鼠也有更高的AgRP活性，吃得更多，更快地发展成肥胖。”

Kong和他的同事通过研究PAKs进一步研究了AMPK如何影响树突棘的形成。PAKs是一组参与已知AMPK作用于突触可塑性的蛋白质。研究小组发现，特异性阻断PAKs可以抑制禁食小鼠的AgRP神经元活动和树突棘形成，甚至在AMPK持续激活的小鼠中也是如此。他们的研究结果表明，PAKs是AMPK激活AgRP神经元所必需的，并在AMPK介导的突触可塑性中发挥重要作用。

由于其在整个身体细胞中普遍存在，AMPK和PAK的警告目前不是理想的治疗目标。然而，阐明了Agrp神经元功能对于未来的研究努力来确定更合适的目标是必要的生物学机制。Kong和他的Tufts实验室现在进一步探索了AMPK，PAKS和AGRP的机制神经元相互作用，并与其他重要的信号因子，如瘦素，饥饿素，胰岛素和葡萄糖。

“考虑到AMPK和PAK蛋白的广泛表达，以及其他参与的分子，我们的发现可能对突触形成的研究有更广泛的潜在影响，”Kong说。“虽然我们没有为治疗肥胖或饮食失调的药物开发提供明确的目标，但我们相信这些发现阐明了我们对这一重要能量调节途径的理解，并为未来的研究和治疗研究提供了新的方法。”

---

---