研究解释了蛋白质缺乏如何导致脊髓性肌肉萎缩

科学家和医生们都知道，致命的脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是由于SMN1基因的两个副本都存在问题，导致存活运动神经元(SMN)蛋白的缺乏而引起的。但他们不知道为什么缺乏SMN蛋白会导致脊髓神经元死亡，导致患者肌肉无力。一项新的研究首次揭示了SMA中一个关键的细胞机制缺陷，为未来发展干预提供了新的线索。

该研究还产生了令人惊讶的扭曲：同一缺陷的温和版本也可能赋予疾病携带者的感染抵抗，只有一种基因缺失的功能。

布朗大学神经科学教授、通讯作者安妮·哈特(Anne Hart)说，在美国，SMA是婴儿死亡最常见的遗传原因，目前还没有有效的治疗或治愈方法。在白种人中，每10 000名儿童中就有1名患有这种疾病;在患者中，SMN1基因的两个拷贝都有缺陷。但是大约每40个人中就有一个是携带者，因为他们有一个SMN1基因的缺陷副本和一个功能副本。

在美国国家科学院院刊哈特的研究小组报告说，SMN蛋白水平的降低会破坏一种叫做“内吞作用”的细胞过程，这种过程通常是所有细胞用来循环和重新分配蛋白质和细胞膜的。哈特说，内吞作用在神经细胞(神经元)中尤为重要，因为它们也必须快速释放神经递质，以便通过称为突触的连接与彼此以及与肌肉进行交流。

她说:“如果没有这种特殊的神经递质循环和内吞作用，突触囊泡的循环速度就不能跟上神经和肌肉细胞的活动。”

然而，传染性病毒和细菌也利用了内吞作用的过程。所以当这个过程在携带者身上被削弱时，他们可能有一个更温和的缺陷，这可能会使一些病原体更难引起感染。

大多数研究的实验是在蛔虫完成的C. Elegans.患有SMN基因和运动神经元 - 那些连接到肌肉的人 - 与人类非常相似，使它们具有历史学习这种疾病的宝贵模型。在SMN基因副本的蠕虫中，与具有正常基因的蠕虫相比，研究人员观察了几种降解的内吞炎和突触结构差的迹象。

“我们的研究结果表明，SMN缺失扰乱了一般和神经元特异性的内吞作用，”Hart说。

感染的影响

感染测试是在人类细胞中进行的，包括来自SMA患者的细胞。在那里，研究人员使用了JC多瘤病毒(JC polyomavirus)，这种病毒在人体中很普遍，但通常只会在免疫系统薄弱的人身上引发疾病。他们观察到，相对而言，这种病毒很难感染SMN水平降低的细胞。

虽然研究表明，减少的SMN破坏了内吞作用，但它并没有解释原因。哈特说，这是她击败SMA的工作的下一步。

目前，这项研究并没有提供任何证据，即SMN载体降低了一个人因感染而感到恶性的可能性。这将需要通过流行病学家和传染病专家进行相当大的进一步工作。

“但是，在之前没有人考虑过这个想法，”哈特说。“在这里，我们有初步结果表明这个新颖的想法可能是真实的。在传染病遗传学世界中，我们希望SMN现在正在雷达上。”

结果也可能解释为什么，即使SMA是一种毁灭性的疾病，载体仍然相对普遍，哈特说。它可以从进化的角度来理解。

“似乎SMA似乎是相对普遍的，因为载体可能受到影响，”她说。“如果载体更有可能生存和繁殖，那么进化压力可能长期利用载体，因为镰状细胞贫血和疟疾感染。”

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