研究确定婴儿感染和肺病相关的罕见遗传综合症

一支国际研究人员鉴定了一种新的稀有遗传条件 - 一种染色体破裂综合征，与婴儿的严重感染和肺病相关。该发现提供了对这种致命肺病的解释，诊断它的可能性和开发替代方式治疗它的机会。结果今天出现临床调查杂志。

彼此独立地，贝勒医学院和荷兰大学医疗中心乌得勒支的一支团队的研究人员识别着一家患有两个具有严重感染的幼儿的本地家庭和肺部疾病。萨斯基亚N.Van der Crabben博士，Carabben博士，当时是在UMC Utrecht的临床遗传学中居住，参与了荷兰兄弟姐妹的病人护理。“我订购了诊断，咨询了家庭，协调跨学科临床合作，后来提出这种情况作为研究项目，”Van der Crabben说。

Co-First作者Marije Hennus博士，UMC Utrecht的儿科重症监护医生，是两个兄弟姐妹的主要医生。“在我的直接照顾下，有了最大的孩子，我很震惊，让她的兄弟姐妹在两年后只有同样的疾病进入疾病。这引发了我的信念，即潜在的遗传缺陷可能在他们问题的核心上，”赫努斯说。

“Hennus博士和我致力于为这个家庭找到一个答案。我很高兴我们终于找到了它，”Van der Crabben说。

“当我听说一位失去稀有肺病的家庭听到一个家庭时，这个项目”抓住了我“;两个兄弟姐妹在逃避时大约是同龄。因为这在同一个家庭中发生了两次，我们发现的几率遗传造成的遗传原因大幅增加，“乌得勒支的遗传学副教授Gijs Van Haaften副教授Gijs Van Haaften副教授。

与此同时，贝勒的小组通过遗传学咨询服务发现了类似的家庭。德克萨斯州儿童医院的医生随后对两个兄弟姐妹进行关怀，既有肺病和感染有严重的问题，都要求遗传咨询服务以查看它们。The family was presented as an unknown disorder by then genetics fellow and co-author, Dr. Sandesh C.S. Nagamani, (now assistant professor and Director for Clinical Research in the Department of Molecular and Human Genetics at Baylor) at Genetics Clinical Rounds attended by co-senior author Dr. Sharon Plon professor of pediatrics - oncology and molecular and human genetics at Baylor and director of the Cancer Genetics Clinical and Research Programs at Texas Children's Hospital. "I mentioned to the genetics consult team that having problems with handling DNA damage could be the cause of the infants' clinical problems," said Plon.

“他们派出了一个看着婴儿响应DNA损伤的能力的临床试验，发现结果高度异常，”普森说。“在那一点上，我与家庭谈到了他们对进入我们的研究学习的兴趣，这些研究旨在使用新的基因组测序方法试图了解这些障碍。父母同意儿童和自己进入研究。”

寻找基因

贝勒和乌得勒支队继续独立努力识别可以解释婴儿状况的基因。该过程涉及首先测序儿童的DNA，然后比较它们基因与数据库中列出的那些。“我们的很多工作是试图弄清楚这个家庭在其他人中没有什么罕见的遗传变化，”普森说。

找到基因的第一次尝试导致了一个相当长的基因候选名单。当时的遗传数据库没有足够的关于基因的信息及其在正常种群中存在的变体。但是，“大约一年一次和半前的实验室，Deb Ritter，回到并使用普通人的一些新数据库作为比较来重新分析数据，并将其缩短为两个基因，”普森说。新数据库包含来自数万人的遗传信息。

“我做了生物信息学分析，”贝勒和德克洛斯儿童医院的人类基因组测序中心的儿科研究科学家Deborah Ritter博士博士博士说。ob体育开户网址与David Wheeler博士的合作，分子教授和人类遗传学在Baylor，Ritter将儿童基因与“健康人的大型数据库”中的基因相比，我们可以在儿童DNA中寻找真正罕见的突变。“

他们鉴定的基因称为NSMCE 3，“是一个非常小的基因;它非常独特，其中两个罕见的突变存在于其中，”Ritter。

Ritter的工作强烈建议，婴儿存在的NSMCE3基因的突变对影响儿童影响的严重肺病和感染负责。“结合没有其他非常引人注目的突变的事实，并且该基因的文献对DNA修复中的作用具有意义，因此该基因是因果的案例非常强烈，”Ritter表示。尽管如此，“我们真的需要找到额外的家庭;很难证明一个家庭的案例，”普森说。

乌得勒支队已经确定了他们正在使用的家庭中的相同基因。“我们找到了一个候选基因随着IT的突变，与英国苏塞克斯大学的专家合作的功能工作证实了这种突变的毁灭性影响，“范乔阿夫滕说。找到额外的家庭”我们在'GeneMatcher中进入了候选基因，'聪明Johns Hopkins大学稀有疾病研究人员开发的WebTool，发现了Plon博士的博士也对该基因感兴趣。“

Plon博士也在Genematcher中进入了她的团队基因。“原本没有比赛。没有人对这个基因感兴趣，然后，六个月后，我们收到一封电子邮件，说”你有一场比赛“，”普森说。“我向Van Haafeen发了一封简单的电子邮件，说我们有一个家庭，其中有两个患有严重感染的儿童，并在这个基因中进行了两个突变。Van Haaften博士立即回答，'听起来很像我们的家庭。所以我们决定合作。“

长期富有成效的合作

“通过结合我们的数据，我们具有非常强烈的证据表明候选基因中的突变确实对该疾病负责，”Van Haaften说。荷兰家族“与我们家庭的两个突变之一完全相同，”普森说。

可悲的是，所有四个孩子，两个在荷兰家庭和两个在美国家庭中，都死于这种严重的肺病和感染的年轻人。他们还介绍了染色体破裂。根据这些临床和遗传特征，科学家们称为病情“严重的肺病和免疫缺陷染色体破裂综合征”。

NSMCE3基因中的突变影响了用于修复受损DNA的必需蛋白质，并在细胞分裂时与染色体分离的过程。Co-Senure作者Johanne Murray博士，Sussex大学的基因组损伤和稳定中心读者，以及CO-First Author，Grant McGregor也在基因组稳定性，详细研究了这些特定的突变以及它们如何影响蛋白质的功能。“我们能够与其他科学家协调 - 共同作者劳伦斯·珍珠博士，苏塞克斯·奥尔维斯博士和斯塞克斯博士，捷克共和国布尔诺·布尔诺大学JanPaleček - 建设了患者正在发生的事情的图片细胞，“默里说。

通过单一的氨基酸的单一变化，蛋白质的蛋白质，蛋白质的构建块不同，突变的蛋白质不同。单个变化导致不稳定的蛋白质，在DNA修复期间无法进行其正常功能。“我们能够表明细胞对DNA复制时的问题最敏感，”McGregor说。在测量细胞的实验室实验中，例如，Murray和McGregor观察到，在照射后，具有突变的细胞没有修复其DNA以及没有突变的细胞。

由于这种综合征在儿童中常见的感染，这两支球队都研究了孩子的免疫反应。在贝勒，共同作者博士，儿科 - 风湿病学教授，以及儿科的助理教授Ivan Chinn博士 - 过敏和免疫学，ob体育开户网址研究了T和B细胞的数量和功能，免疫中的两个重要细胞类型回复。“患者的T细胞百分比较低，缺乏对传染病的缺乏T细胞反应。他们的B细胞数量似乎普遍普遍低，但我们看到了在所有测试的所有患者中看到了B细胞功能障碍的证据，”橘子和钦姆说。T和B细胞还显示出多种染色体断裂的证据。

由于这种长期，国际合作，研究人员已经确定了一种罕见的致命综合征，其特征是染色体破裂，感染和严重的肺疾病是通过在基因NSMCE3的两份拷贝中进行突变引起的。它们确定了两个可导致综合症的单一突变。突变的基因产生一种破坏DNA修复方法的蛋白质，这导致染色体断裂。此外，受影响的T和B细胞不能正常进行免疫功能。

本研究和未来的含义

对于研究人员来说，为了描述一种新的遗传疾病是对该领域的重大贡献。但作者谨此审视了他们对这项工作最兴奋的是，“现在我们可以向家庭提供科学的解释，希望能够改善未来儿童具有类似疾病的诊断机会，并理解DNA修复复合物的更多功能人体在健康和疾病中，“Van Haaften说。

“这是不同组的特别优点的例子，不同的组进行基因组测序，并且单独没有足够的数据，而是通过共享实现重要结果的数据，”普森说。“我正在开发数据库以促进数据的共享。它在个人奖励中使用其中一个工具来使我们能够定义这种罕见的疾病。”

“我希望在发表论文后，将确定更多患者，我们将能够更好地了解综合征的特征。也许来自这种新的染色体破裂综合征，我们将更多地了解其他破损综合征，”van der Crabben说。

“这不是一种可能被阻止的疾病，受到父母担心他们在这一刻所做的错误或治愈的事情的影响，”赫努斯说。“我最兴奋的是，我们终于能够为悲伤的家庭提供他们正在寻找的答案和咨询。”

对于谁贡献样本这项研究，得到的研究结果，美国孩子的父母是显著。“这是向我们送给我们的礼物，因为大多数未知疾病的儿童父母真的永远不会接受这个问题的答案，为什么我的孩子生病了？能够得到答案也是护士，医师，工作人员的礼物而研究人员在得克萨斯州儿童。得克萨斯儿童是一个令人难以置信的医院，在那里，他们看到很多孩子来自世界各地的。要真正得到一个明确的答案一个未知的疾病是非常独特的，非常罕见的。对我们来说，这是惊人的，”说父亲在美国的孩子谁是这项研究的一部分。

研究人员对受此综合症影响的儿童的父母感到非常感谢参加该研究的综合症。“我不能说得足够高度，我对他们的决定参与以及它对理解这种综合征的影响更好，或者我在制定这项工作时，我多久想到他们的家人，”Ritter说。“即使我只会”遇到他们的DNA，父母和他们丢失的孩子们就是在我身上。“

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