2016年7月6日

研究小组发现线粒体压力诱发癌症相关的代谢变化

宾夕法尼亚大学的一个研究小组发现，线粒体应激会诱发癌症相关的代谢变化 — 线粒体应激诱导了细胞代谢、形态、抗凋亡和细胞侵袭等近120个基因的表达，并通过降低MDM2的表达上调p53。增加的p53水平通过物理关联和泛素化后者导致快速降解负调控Hif-1a水平。综上所述，这项工作表明线粒体应激在缺乏活跃的Hif-1a通路的情况下诱导细胞代谢改变。资料来源:宾夕法尼亚大学

癌症肿瘤必须喂食。他们的不受管制的增长需要源源不断的血流量和营养素。因此，研究人员试图消除癌症的一种方式是靶向经历代谢变化的细胞，使肿瘤的快速增长。

然而，宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)研究人员的新发现表明，这种努力可能错过了一个关键的途径，使新陈代谢的变化有利于肿瘤。他们的研究发现，单是线粒体压力就可以通过一个涉及p53的途径触发代谢变化。p53是一种众所周知在癌症中发挥多种重要作用的蛋白质。

“在我们观察的所有五种癌细胞系中，我们发现p53是在线粒体功能宾夕法尼亚大学动物医学院生物医学系生物化学Harriet Ellison Woodward教授，资深作者Narayan Avadhani说。“这导致我们发现，可以独立于HIF-1α通路促进肿瘤生长，而HIF-1α通路此前一直是治疗干预的主要目标。”

这项研究指出了一个新的因素，可以让我们了解癌症是如何发展的。有可能这些标记代谢压力甚至可以作为癌症侵袭性或扩散可能性的生物标志物。

Avadhani与宾夕法尼亚大学兽医学院的Anindya Roy Chowdhury(第一作者和研究助理)、细胞生物学教授Serge Y. Fuchs、博士生Apple Long和肠胃病学T. Grier Miller教授Anil Rustgi合作，他们都是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的学生。Avadhani和Fuchs也是宾夕法尼亚大学兽医学院Mari Lowe比较肿瘤学中心的成员。

这项研究发表在该杂志上oncogene.。

在早期的研究中，Avadhani及其同事表明，破坏线粒体可能导致肿瘤生长。线粒体通常被称为细胞的“Powerhouses”，因为它们产生ATP，细胞利用来执行其不同功能的分子能量货币。在相关的工作中，研究人员还观察到，主线粒体对压力的影响也引发了P53的增加，但直到现在，没有对该发现进行后续行动。

因为P53在近50％的人类癌症中突变，所以广泛认为具有肿瘤抑制功能。研究人员决定更详细地研究线粒体应力和P53之间的联系。

他们通过实验耗尽的线粒体DNA在六种细胞系中诱导线粒体应激，包括几种癌细胞系，发现P53水平响应于每种类型的细胞中的MTDNA耗尽而增加。因为已知HIF-1α活性在癌症中发挥互补和矛盾的作用，因此他们接下来看看蛋白质如何应对。他们发现p53抑制了HIF-1α的活性。

专门看人类结肠癌细胞系p53的实验性地删除,他们又发现了一个与HIF-1α:其活动高出6在结肠癌细胞系比野生型p53耗尽结肠癌细胞系,进一步表明p53抑制HIF-1α。

为了确保这与线粒体DNA的消耗没有严格关联，研究人员使用其他方法诱导线粒体应激，包括使用化学制剂和通过破坏细胞膜，并发现所有方法都诱导了p53。

进一步的研究表明，当线粒体DNA耗尽时，P53在细胞核中和细胞的细胞质和细胞的细胞质和细胞的细胞质中的水平降低，并且当线粒体DNA被耗尽时，响应于HIF-1α的基因。值得注意的是，他们发现几种基因的表达涉及糖酵解，一种代谢过程，通过细胞破裂糖以使能量的代谢过程，在耗尽mtdna的细胞中急剧跳跃。其中一些是HIF-1α通常调节的相同基因，指向线粒体应力作为类似但完全独立的途径代谢转变可以发生在癌细胞。