揭示乳腺癌化疗抗性的新原理

实验室研究揭示了一种完全意外的方法，可以获得含有毒性抗药性的耐药性的意外方法，该抗药性在具有突变体BRCA1或BRCA2基因的乳腺癌中重新建立DNA损伤修复。Andre Nussenzweig，Ph.D.和Shyam Sharan，Ph.D.，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，并在2016年7月21日出现自然。

在正常细胞中，蛋白质BRCA1和BRCA2充当DNA损伤传感器，测量师和响应者。它们有助于执行促进受损DNA修复的复杂功能。在任何一种中继承某些突变的个人BRCA1或者BRCA2基因具有缺陷的DNA修复和发育乳腺癌，卵巢和其他癌症的风险增加。具体而言，突变BRCA1和BRCA2占遗传性乳腺癌的20％至25％，占所有乳腺癌的5％至10％。用a的细胞中DNA修复中断的能力降低BRCA1或者BRCA2突变使细胞对DNA破坏性药物敏感。然而，乳腺癌最终获得对这些药物的抵抗力。用于在这种肿瘤中开发化学化的一种记录机制是通过恢复准确的DNA修复途径，即修复由化疗引起的DNA断裂。

Nussenzweig的实验室已经花了过去十年，试图了解调节正常和致病状态下的DNA修复的细胞机制。“这是肿瘤细胞演化以绕过精确DNA修复的复杂机制，即形成我们研究的基础，”Nussenzweig说。“更深入地了解驱动的过程耐药性在 - 矫枉过正的肿瘤将导致靶向肿瘤特异性漏洞的新型治疗方法。“

在这项研究中，研究人员将DNA复制叉的保护和稳定性联系起来作为BRCA1 / 2-突变乳腺癌和卵巢癌耐药性的主要贡献机制。复制是一种蜂窝方法，其产生来自单个DNA分子的两个可苦可别的DNA拷贝。该DNA复制过程是蜂窝划分的重要步骤，并发生在称为Replication Forks的定义位置。

复制叉作为沿DNA分子迁移的运动可以通过各种DNA结构和蛋白质的存在，共同和松散地称为复制叉屏障。这种复制叉迁移的中断导致称为停滞不前的叉子。在复制叉子停滞时，调用BRCA1和BRCA2蛋白质以保护新合成的DNA链。如果不存在这些蛋白质，则复制叉是不稳定的，并且新合成的DNA降解，这增加了基因组不稳定性并增加对DNA损伤药物的敏感性。

调查人员能够鉴定其他蛋白质，例如PTIP，CHD4和PARP1，其通过募集酶来积极促进复制叉稳定，可使新合成的DNA降解。没有这些蛋白质保护DNA在复制叉中保护DNA，并且显着扭转了两者的药物敏感性BRCA1-和BRCA2- 细胞，使其化学蒸发剂。这些研究还突出了肿瘤细胞可以避免化学治疗性干预并获得耐药性的复杂方式，因为破坏了多种蛋白质的活性导致了相同的复制叉保护。这些结果在临床环境中特别相关，其中这些蛋白质的表达似乎是患者的指标BRCA1-和BRCA2- 用DNA损伤剂反应化学治疗癌症。

所有这些结果都强调了重要性复制叉子基因组不稳定性和药物敏感性的障碍BRCA1 / 2.突变。结果还表明，这些蛋白质的细胞水平可作为获得性抗性的预后因素使用BRCA1 / 2.- 癌症。

“我们的作品开始不仅要精确，而且还重新定义了该领域的当前教条，这使得恢复DNA修复途径是唯一的手段BRCA1 / 2.- 浓度细胞可以变成化学，“Nussenzweig结束。

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