抗抑郁药如何引发恐惧和焦虑？

全球有超过1亿人采取选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs），如百忧解和左洛复，治疗抑郁症，焦虑症和相关情况，但这些药物都有一个共同的和神秘的副作用：他们可以在最初几周恶化的焦虑使用，导致许多患者停止治疗。北卡罗来纳大学（UNC）医学院的科学家们已经绘制了一种血清素驱动的焦虑电路，可以解释这种副作用并导致治疗消除它。

“希望是我们能够识别一种抑制这个巡回赛的药物，而且人们可以在SSRI的前几周使用来克服那个驼峰，”博士克什，博士，博士John Andrews在Unf Medicinal的药理学厅培养酗酒教授。“更一般地，这一发现让我们更深入地了解推动哺乳动物中焦虑和恐惧行为的大脑网络。”

新的研究，发表在自然这一观点驳斥了血清素是一种只会带来美好感觉的神经递质的流行观点。在美国，约有十分之一的人以及大约四分之一的四五十岁的女性服用SSRIs，这种药物被认为可以通过提升情绪来改善情绪5 -羟色胺的活动在大脑中。在大脑回路中，血清素似乎确实能改善情绪，一些研究已经将抑郁症与异常低的血清素水平联系起来。但是，许多服用SSRIs的患者的焦虑症的短期提升——甚至自杀的想法，特别是在年轻人中——早就暗示了血清素可以对情绪产生负面影响，这取决于它具体发挥作用的大脑回路。

在《自然》杂志的研究中，北卡罗来纳大学博士后研究员Catherine a . Marcinkiewcz博士和北卡罗来纳大学研究生Christopher M. Mazzone共同撰写了这项研究。研究人员使用了一系列复杂的方法，包括先进的光遗传学和化学遗传学工具，来追踪老鼠大脑中5 -羟色胺激活的通路，一个驱动焦虑行为的途径。

该团队首先证明对小鼠爪子的轻度震动 - 一种唤起恐惧和焦虑行为的标准方法 - 激活血清素制剂神经元在背部raphe核（DRN）中，已知脑干地区参与情绪和抑郁症。这些DRN血清素神经元突出到称为Stria Termateis（BNST）的床核的脑区域，并且已经在先前的研究中显示，在啮齿动物中具有血清素的负面情绪影响。人为地增加DRN-TO-BNST神经元的活性增强小鼠中的焦虑样行为。

UNC科学家发现，来自DRN神经元的血清素输出通过血清素受体的特定子集在BNST中激活它们的靶神经元，称为2C受体。这些血清素激活BNST神经元，然后打压BNST神经元的另一个家庭中，其活性，进而投射到腹侧被盖区（VTA）和下丘脑外侧（LH） - 在大脑的奖赏，动机和警觉性网络的关键节点。

从BNST到VTA和LH的通路已经在以前的研究中被报道改善情绪和缓解焦虑。研究人员证实，人为控制这些通路的活动可以减少足震引起的恐惧焦虑行为在小鼠。相比之下，通过血清素激活的BNST神经元的这些途径的沉默有效地允许焦虑水平上升。

为了研究SSRIs的影响，科学家们将2c -受体BNST神经元暴露在氟西汀(百zac)中，氟西汀像其他SSRIs一样，在神经递质起作用的地方提高血清素水平。结果表明，这增加了2c受体神经元对邻近VTA-和hl -投射神经元的抑制作用，加重了小鼠的恐惧和焦虑行为。

如何阻止这种效果？克什和他的团队观察到焦虑介导的BNST神经元表达了应激信号分子皮质激素释放因子（CRF）。当他们加入一个化合物来阻止CRF活性时，他们目睹了被氟西汀引发的可怕行为 - 大大减少了。

一个下一步是确认这一点5 -羟色胺-敏感的DRN-to-BNST焦虑回路在人类中也存在。“这是合乎逻辑的，”Kash说，“因为我们知道SSRIs可以引起人的焦虑，这些大脑区域的路径在老鼠和人类中是非常相似的。”

另一个下一步将是测试药物 - 理想的FDA批准用于各种条件 - 为了改变这种焦虑电路的能力，从而阻止SSRIS焦虑诱导效果。原则上，CRF阻滞剂可能会起作用。多年来，制药公司一直在努力制定CRF阻滞剂来治疗抑郁症，焦虑和成瘾。在实践中，克什说，CRF阻滞剂尚未在临床试验中取得成功，因此必须至少批准的FDA批准的人可能仍然是多年的。

“其他研究人员正在努力开发更好的crf抑制化合物，所以这是一个潜在的方向，但也有其他的，”Kash说。“我们现在正在研究这些BNST神经元表达的各种蛋白质，我们希望找到一种已经被现有药物瞄准的受体。其中一种可能对开始服用ssri类药物的人有用。”

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