癌症检查点药物靶点支配耗尽的T细胞的代谢变化

正常代谢潜在的分子途径的重新编程对于T细胞感染斗争功能和免疫系统形成它已经遇到的微生物的“记忆”是必不可少的。但是，急定的T细胞中的代谢究竟是如何维持慢性感染，并且癌症是这一研究线的缺失的因素。目前，一项新的研究表明，根据宾夕法尼亚大学Perelman医学学院的新研究，调整与检查点封闭药物的代谢步骤可以改善一些癌症治疗。该团队本周发布了他们的发现免疫。

当T细胞因为宿主体内的微生物或肿瘤而被激活时，“它们有很多工作要做。”他们需要通过生成构建模块来制造新的细胞来复制自己，”资深作者E. John Wherry博士说，他是免疫学研究所主任、微生物学教授，也是宾夕法尼亚大学帕克癌症免疫治疗研究所的联合主任。“T细胞必须彻底改变它们精力充沛的生活方式，在很短的时间内从一个久坐的沙发土豆变成一个马拉松运动员。”

在生理学上，这种转变需要从“分解代谢”存在缓慢代谢燃烧到“合成代谢”，其中身体转化为产生化学中间体以构建新细胞。但是在一定时间之后，T细胞是硬连线，因为在该水平上运行是不可持续的。

“我们发现早在慢性病毒感染的第一周，即使在严重的T细胞功能障碍之前，病毒特异性的T细胞也无法匹配在战斗高度期间产生的T细胞的生物能源需求 -含有鼠标模型中的病毒感染，“莱氏表示。

PD-1,细胞表面受体和广泛使用的抗癌药物的目标，告诉T细胞关闭合成途径，但其他分子信号说，保持这一途径打开，因为慢性感染或生长的肿瘤仍然存在。“现在我们有代谢紊乱的T细胞，”Wherry说。

许多肿瘤使蛋白质与PD-1结合以关闭T细胞信号，并阻止该过程的药物是癌症研究中最多增长的领域之一。

使用两种不同的淋巴细胞脉络膜炎病毒（LCMV），探索T细胞生物学的模型系统，使用两种不同菌株诱导小鼠的感染。在一组小鼠中，通过健康或效应T细胞在一周内清除病毒，并且在另一组中，由于T细胞被耗尽而脱轨。效应器T细胞增加抗肿瘤或抗微生物细胞因子的量增加，并通过升高细胞复制来做到这一点。另一方面，疲惫的T细胞随着他们的名义意味着，已经失去了这种能力。

该研究确定了PD-1关闭合成代谢信号的时间——比之前认为的要早。这一发现对临床有一定的意义，因为它将代谢改变确定为耗竭T细胞发展的一个独特点，而不是作为耗竭T细胞后期的结果。

这些发现还确定了PD-1在关闭合成通路中的代谢开关的作用，并表征了PD-1的下游代谢调控靶点。例如，尽管多种备用代谢途径上调，但葡萄糖摄取和利用受限(生成新细胞所需)是耗竭T细胞的代谢缺陷之一。PD-1部分控制了使用葡萄糖作为燃料的早期缺陷的发展，以及线粒体的大小和质量，线粒体是细胞的动力源。

PD-1抑制的第二种途径涉及PGC-1?是一种调节新陈代谢相关基因的蛋白质。通过过表达PGC-1α来纠正这种pd -1诱导的缺陷，可以改善耗尽T细胞的生物能学。

研究地平线上的一个地区说，员门说，是找到一种方法来增强疲惫的T细胞通过测试控制代谢的药物，比如PGC-1的激活剂?或者二甲双胍或白藜芦醇等药物可能针对的相关途径。另一个研究领域是探索从药理学上改善线粒体健康的方法。

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