通过破坏端粒酶与遗传性肺病有关的新基因

约翰霍普金斯大学的研究人员说，他们已经发现了一种新的疾病基因，这种基因一旦发生突变，似乎会增加一小部分人患肺气肿和肺纤维化的风险。

受影响的基因NAF1，加入少数基因，其中突变增加了与发生故障，缩短端粒的某些疾病的风险 - 保护性“帽”或染色体的末端。

作为玛丽阿曼斯，M.D.，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学院副教授，她的同事于8月10日发布科学翻译医学，约2至4％的肺纤维化患者肺气肿，没有其他已知原因，可能是由于NAF1中的突变。

肺病患者由端粒短等引起特发性肺纤维化并且一些肺气肿的病例对某些药物来说非常敏感，特别是在骨髓和肺移植过程中使用的免疫抑制药物。“需要通过分子检测鉴定这些患者，并用特别照顾治疗，”Armanios说。“现在很清楚，在移植之前使细胞综合征诊断短的细胞综合征诊断至关重要对管理这些患者至关重要。”

端粒是染色体末端的特殊单位，保护末端不被解开，就像鞋带末端的塑料护套或肩带。端粒会随着时间的推移而变短，就像细胞的一种衰老时钟，直到染色体末端不受保护，细胞最终停止分裂。2009年，约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins)的研究人员卡罗尔·格雷德(Carol Greider)因发现端粒酶(一种能重建端粒的酶)而获得了诺贝尔生理学或医学奖。

导致异端细胞异常细分的端粒缺陷与称为短端粒综合征的病症有关，该病症表现为成年人中肺纤维化的肺气肿。患者也有风险骨髓失败，白血病和肝病。

基因突变会影响端粒酶本身是肺纤维化最常见的危险因素和肺气肿较小的子集。Armanios的组先前已经报道了12％至20％的端粒酶突变，其中肺纤维化在家庭中运行。NAF1对于确保端粒酶RNA的稳定性是必要的，这是端粒酶酶络合物的重要组成部分。

在这项新的研究中，阿马尼奥斯和她的同事们寻找新的患病基因，对五名端粒异常短并有短端粒综合症迹象的人的整个基因组进行了测序。当这种方法没有发现新的突变时，他们对这组人进行了检查，看哪些人的端粒酶RNA水平异常低，并开始了对产生端粒酶RNA的基因突变的新的研究。阿玛尼奥斯和她的团队评估了一名肺纤维化-肺气肿患者的NAF1突变。其他家庭成员，包括一名同样患有肺气肿的人，也携带了这种突变。

阿玛尼奥斯和同事继续对其他25名肺纤维化患者的基因组进行测序，在一名同样患有肺纤维化的女性身上发现了第二个NAF1突变骨髓衰竭。这两种突变与较低水平的端粒酶RNA有关。在这些患者中，突变的NAF1蛋白存在缺陷:它缺失了一种允许其进入细胞核并稳定端粒酶RNA的成分。

为了确认NAF1突变对端粒酶的疑似影响，研究人员使用基因编辑技术CRISPR / CAS9诱导小鼠NAF1基因中的突变。他们发现，在小鼠中，突变降低了端粒酶RNA的水平，但不影响体内其他RNA的功能。“告诉我们的是，即使是NAF1的一种副本的损失也导致端粒酶丧失，这足以打扰整个系统，”Armanios说。由于NAF1有助于近100种不同的RNA的稳定性，这令人惊讶。“尽管如此，”Armanios说，“这些其他RNA的功能被保存，而端粒酶RNA的丧失引起了端粒缩短。”

约翰霍普金斯团队与世界上最大的患者群体之一合作。该研究始于2005年，包括100多个家庭，个人从婴儿期到成年期间的年龄。端粒缩短可能通过防止干细胞在肺部划分和替换受伤的细胞来增加这些患者的肺病的风险，使肺细胞更难以在被卷烟烟雾如环保毒素威胁时补充自己。“本研究表明，患者的端粒缺陷可能比预期更常见肺纤维化- 菲尔曼斯说， - 噬菌体，它进一步阐明了这些破坏性条件的根本原因，“阿曼奥斯说。

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