免疫细胞数量预测黑素瘤的免疫治疗反应

根据一项由加州大学旧金山分校的研究人员和医生领导的新研究，黑色素瘤肿瘤中白细胞亚型的丰富程度可以预测患者是否对一种称为检查点封锁的癌症免疫疗法产生反应。这项研究为困扰肿瘤学家的一个谜题提供了一个解决方案的开端:尽管许多以前无法治愈的癌症患者在接受检查站封锁药物后病情有所缓解，但只有大约20%的患者有反应。

UCSF的Michael Rosenblum，医学博士，皮肤科助理教授和新研究的资深作者，说新的工作产生了见解，可能有助于将检查点抑制剂的好处带给更多的患者。虽然这项研究是在黑色素瘤患者中进行的，但Rosenblum说这项发现也适用于其他类型的癌症。

正如2016年8月15日网上报道的，issue of the临床研究杂志该研究团队分析了40名患者的肿瘤，发现T细胞肿瘤中部分耗尽的CD8+细胞准确地预测了大多数患者对以PD-1蛋白为靶点的免疫治疗药物的反应。如果30%以上免疫细胞如果患者在接受治疗前的肿瘤属于适当的亚型，那么该患者对治疗有反应;如果少于20%的细胞是这样的细胞，则没有反应。

有趣的是，预测抗PD-1治疗应答的CD8+细胞表达了高水平的PD-1和CTLA-4，这是另一种被免疫治疗药物靶向的著名免疫检查点蛋白。这些细胞被称为“部分衰竭”，因为它们不能产生特定的细胞因子，即调节身体免疫反应的信号分子，因此不能对肿瘤中的抗原做出充分的反应。

PD-1扮演着“刹车”的角色，保护细胞免受过度免疫系统的伤害。在过去的十年里，人们发现抑制PD-1抑制免疫反应能力的药物释放T细胞进行识别肿瘤细胞将其作为异常并摧毁，有效地使人体免疫系统杀死癌症。

这些药物，如pembrolizumab (Keytruda)和nivolumab (Opdivo)，没有化疗、放疗或传统靶向药物的常见副作用，它们已经导致显著的癌症缓解，甚至在晚期转移性疾病，特别是晚期黑色素瘤。

但是只有一小部分患者对抗pd -1治疗有反应，科学家们一直渴望发明一种方法来预测哪些患者会有反应，以及为什么会有反应。

加州大学旧金山分校海伦·迪勒家族综合癌症中心黑色素瘤临床研究主任Adil Daud医学博士说:“人们得出的结论是，永远不可能有一种准确的测试来告诉你有反应者和无反应者之间的区别。”“他们只是认为，你不可能从一小片组织中，以高可预测性来决定谁会或不会做出反应，”Daud说，他也是加州大学旧金山分校帕克癌症免疫治疗研究所的成员。Daud说，目前可用的最好的检测方法是测量肿瘤组织中pd -1相关蛋白PD-L1的水平，但对有反应者和无反应者的区别并不明显，因此它们在临床情况下的应用有限。

在这项新研究中，研究团队利用多参数流式细胞术技术，分析了来自“发现队列”的20名患者的肿瘤样本，这些患者接受了PD-1抑制剂，因此已知有应答者或无应答者。在这种方法中，像PD-1和CTLA-4这样的蛋白质可以被贴上标签，当它们以单行方式穿过透明的管，经过激光束时，就会发出荧光信号，这样科学家就可以根据细胞的特性精确地计数和分类细胞。

该团队专注于患者肿瘤内的一种“杀手”T细胞，即CD8+细胞，并检查这些细胞是否表达PD-1、CTLA-4和其他蛋白质。他们发现部分耗尽CD8 +细胞的数量的肿瘤表达高水平的PD-1和CTLA-4是一个可靠的生物标志物响应anti-PD-1疗法:这些细胞的肿瘤,病人更容易反应,反应定义为至少减少30%的黑色素瘤病变。

随后，在20名尚未接受抗pd -1治疗的患者组成的“验证队列”中，对这一观察结果的潜在临床价值进行了测试，结果成立。此外，研究人员能够量化生物标记物的预测能力:每个患者中至少30%的肿瘤浸润性免疫细胞是新特征的CD8+细胞，对治疗有反应;而在这些细胞中，只有不到20%的人没有反应。对于介于两者之间的患者，无法作出可靠的预测。

在一个由UCSF帕克研究所部分资助的新项目中，Rosenblum, Daud和同事们希望找到一种方法来增加无应答者中这些“好的”CD8+ T细胞的数量，并将其转变为有应答者。

在这一阶段，研究人员与伯克利灯光公司(Berkeley Lights)合作，该公司是使用纳米流体技术进行分析和操作的先驱单个细胞。利用这项技术，研究人员希望能够从患者体内去除具有正确特征的CD8+细胞，在体外使其繁殖，然后将其送回患者体内以改变CD8+细胞的数量病人并鼓励对治疗的反应。

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