研究人员识别蛋白酶体功能障碍的细胞反应的关键要素

在细胞内保持适当水平的蛋白质主要依赖于称为蛋白酶体的细胞组分，这使得不需要的或缺陷的蛋白质降低以回收新蛋白的最终组装的组分。缺乏蛋白酶体功能可以导致不需要的且可能有毒蛋白质的累积，因此细胞通常通过增加其组分的产生来响应蛋白酶体功能障碍。现在两个马萨诸塞州普通医院（MGH）调查人员已经确定了细胞中的途径中的关键分子C. Elegans.蛔虫患者蛋白酶体功能障碍，可能具有治疗几种人类疾病的结果。

“蛋白酶体抑制剂目前用于治疗一些癌症，包括多种骨髓瘤，所以未来的靶向该途径的药物可以增强他们的活动，”MGH的MGH分子生物学系，报告中报告报告的报告部的普拉肯·鲁沃坤（Gary Ruvkun）。el。

Revkun的实验室博士后博士，“增加蛋白酶体活动”，“促进蛋白酶体活动可能有助于治疗一些神经变性障碍 - 包括阿尔茨海默氏症和帕金森病，这两种疾病的特征在于大脑中的蛋白质沉积物异常蛋白酶响应。“

虽然已知称为SKN-1的转录因子对于对蛋白酶体功能障碍的反应是必不可少的C. Elegans.，究竟如何偶联到蛋白酶体活性传感器以诱导蛋白酶体亚基的表达未知。Lehrbach，进行了全面的遗传筛C. Elegans.突变体无法激活SKN-1以鉴定突变的基因。

“NIC所做的遗传分析非常全面，”Ruvkun说，“隔离在基因组中C. Elegans.近100个新突变，使这些动物无法意识到并响应降低的蛋白酶体活性。通过确定所有突变菌株的全基因组序列来映射这些新突变。“

分离的许多突变基因是含有DDI-1的蛋白酶酶，其存在于许多不同物种中，但先前没有与蛋白质损伤信号相关联。途径的另一个基本要素是称为PNG-1的蛋白质，其除去来自其他蛋白质的糖修饰。为了使SKN-1被激活，DDI-1必须切割或夹住蛋白质，并且PNG-1必须除去糖分子。SKN-1的哺乳动物版本是转录因子NRF1和NRF2，并且已经提出了阻断NRF1作为改善癌症治疗癌症的蛋白酶抑制剂治疗方法。

在另一篇论文同时发布el，由博士博士的东京大学的调查人员独立发现人类版C. Elegans.需要DDI-1，称为DDI-2，以将蛋白酶体缺乏对人细胞中蛋白酶体基因的上调进行缩减。在一起，这两篇论文表明，DDI-1/2蛋白酶对从蛔虫中的动物中感测到人类的蛋白酶体胁迫至关重要，使酶成为药物发育的理想目标。

“我们从成功开发蛋白酶抑制剂来治疗HIV和丙型肝炎感染，即蛋白酶酶对小分子抑制剂的发育高度敏捷，”Ruvkun说。“除了可能是强大的增强剂蛋白酶体抑制剂用于治疗多发性骨髓瘤，可以更常用DDI-1/2抑制剂免受涉及蛋白酶体放松调节的条件 - 例如由异常蛋白质聚集引起的各种疾病，例如阿尔茨海默病，帕廷森病，亨廷顿疾病，肌萎缩的侧面硬化和朊病毒疾病。“

Ruvkun在哈佛医学院遗传学教授补充说，最近被鉴定为叫做Ngly1的蛋白质的人类版本的PNG-1中的突变作为稀有遗传疾病的原因，并且新发现强烈建议这种情况可能通过再激活蛋白酶体基因治疗。MGH团队发现，PNG-1在蛋白酶途径中与DDI-1和SKN-1作用，现在将PNG-1 / Ngly1放入越来越理解的遗传途径。“我们现在有遗传工具才能问C. Elegans.，我们如何治愈Ngly1缺乏症？“Ruvkun说。”我们现在正在做这些屏幕，焦急地等待突变体的基因组序列将教导我们的屏幕。“

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