研究人员发现了一种识别和靶向白血病恶性衰老的新方法

加州大学圣地亚哥医学院和摩尔斯癌症中心的研究人员已经确定了基于rna的生物标记物，可以区分正常的、衰老的造血干细胞和与继发性急性髓系白血病(sAML)相关的白血病干细胞。sAML是一种特别严重的疾病，通常折磨那些已经经历过癌症的老年患者。

该研究结果于8月25日在网上发表细胞干细胞，提出了一种早期预测白血病复发和确定新药开发潜在靶点的新方法。

继发性AML通常发生在慢性恶性前期疾病或其他癌症的治疗之后。因此，患者往往在较晚的时候，通常在60岁之后才被确诊。

资深作者Catriona Jamieson说:“由于生存率相对较低和他们的年龄较大，这些患者往往不适合积极的治疗，如骨髓移植。”Catriona Jamieson医学博士，医学教授，加州大学圣地亚哥医学院再生医学部主任，摩尔斯癌症中心干细胞研究项目主任。“迫切需要更有效的治疗方法来防止疾病恶化和复发。”

衰老是sAML的一个关键危险因素，因为随着时间的推移，造血干细胞(导致所有其他血细胞类型)积累DNA突变和其他将DNA指令付诸行动的分子的变化，如RNA和蛋白质。

贾米森的团队想要了解，与sAML干细胞相比，正常血液干细胞的RNA是如何随着衰老而变化的。“通过基于独特的RNA剪接模式区分良性和恶性衰老，我们可以开发出选择性靶向白血病干细胞而保留正常细胞的治疗策略造血干细胞,”她说。

贾米森实验室的助理项目科学家Leslie Crews博士和项目科学家Larisa Balaian博士共同第一作者说，该团队“专门研究了一个叫做RNA剪接的过程，该过程负责去除不包含制造蛋白质指令的外部RNA片段。如果RNA剪接被破坏，就会增强细胞传播癌症的能力。”

利用敏感的基因测序技术，科学家们发现了独特的RNA剪接变异，可以将正常的、老化的干细胞与异常的、恶性的干细胞区分开来。“这些拼接特征有可能被用作临床生物标志物来检测造血干细胞显示早期衰老或白血病迹象的细胞，并监测患者对治疗的反应，”克鲁斯说。

目前的AML疗法不能消除导致疾病复发的休眠白血病干细胞。Jamieson说:“我们的研究结果表明，RNA剪接是继发性AML的一个独特的治疗弱点。”“rna剪接靶向疗法可能是清除白血病干细胞和防止复发的一种有效和选择性的方法。”

研究人员还测试了一种小分子剪接调制剂化合物，它是从一种天然产物中提取出来的，是在加州大学圣地亚哥分校化学与生物化学系教授Michael Burkart博士的实验室开发的。

在来自患者的动物模型中，他们发现仅仅三剂名为17S-FD-895的化合物就能显著降低大脑的能力白血病干细胞自我更新。作者说，这是第一个表明RNA剪接调节剂抑制癌症干细胞活性的研究。

Burkart说:“虽然遗传和蛋白质组学工具可以在全球范围内研究剪接机制，但小分子调节剂可以选择性地检查剪接机制。”“我们能够制备稳定的调节剪接体的天然产物类似物，这代表了我们在合成和药物化学领域超过10年的努力。

“我们乐观地认为，这些发现将支持我们的长期目标，即提供临床候选药物来对抗血源性癌症。此外，我们认为这些材料是解剖疾病相关剪接事件复杂而重要的机制的重要探针。

克鲁斯注意到RNA拼接靶向药物已被证明在多种实体肿瘤中具有活性，因此研究结果可能与多种癌症相关，如乳腺癌和耐药黑色素瘤。

---

---