科学家揭示了携带ApoE4基因的人更容易患阿尔茨海默病的原因

几十年来，科学家们已经知道，携带两份载脂蛋白E4 (ApoE4)基因副本的人在65岁时比其他人群更容易得阿尔茨海默病。现在，索尔克研究所(Salk Institute)的研究人员已经确定了ApoE4与阿尔茨海默氏症相关的蛋白质积累之间的联系，这为额外的ApoE4如何导致该疾病提供了一个可能的生化解释。

Salk教授Alan Saghatelian是Salk克莱顿基金会多肽生物学实验室弗雷德里克·保尔森博士主席，他说:“我们发现了一种非常不同的方式来思考阿尔茨海默氏症中的蛋白质是如何被调节的。”他们的研究结果发表在2016年8月号的《科学》杂志上美国化学学会杂志强调了研究与阿尔茨海默氏症没有传统关联的基因和蛋白质对了解该疾病取得进展的重要性。

晚发性阿尔茨海默病——65岁以上人群的一种疾病，影响着500多万美国人，其特征是进步的记忆丧失和痴呆。科学家们对其原因提出了各种假设，包括称为β -淀粉样斑块的蛋白质簇的积累和tau缠结在大脑中。

载脂蛋白E具有三个版本，或变体，称为ApoE2，ApoE3和ApoE4。所有ApoE蛋白质具有相同的正常功能：在整个身体中携带脂肪，胆固醇和维生素，包括脑中。虽然apoE2是保护性的，并且apoe3似乎没有效果，但Apoe4中的突变是晚期疾病的良好遗传危险因素。以前的报道表明，ApoE4可能会影响大脑如何清除β-淀粉样蛋白，而是发生了什么分子水平上不清楚。

“ApoE4是最能预测晚发性阿尔茨海默氏症的基因变化，但没有人真正了解在分子水平上发生了什么，”Saghatelian说。然而，科学家先前已经发现了一些线索，表明ApoE4的降解方式可能与其他变体不同，但导致ApoE4降解的蛋白质尚不清楚。

为了发现负责降解ApoE4，Saghatelian和Research助理Qian Chu的蛋白质，新纸的第一作者，筛选潜在嫌疑人和在一种称为高温要求丝氨酸肽酶A1（HTRA1）的酶中归巢的组织。

当他们比较HtrA1如何降解ApoE4和ApoE3时，他们发现该酶处理的ApoE4多于ApoE3，将ApoE4咀嚼成更小、更不稳定的片段。研究人员在分离的蛋白质和人类细胞中都证实了这一观察结果。这一发现表明，携带ApoE4基因的人的脑细胞中ApoE的总量可能更少，而蛋白质的分解产物则更多。

“围绕该Apoe4击穿产品有一个想法可能会有毒，”Saghatelian说。“现在，知道打破它的酶，我们有办法实际测试这个想法。”

但它不仅仅是缺乏全长的apoe或碎片的增加可能导致阿尔茨海默氏症的碎片。Saghatelian和Chu也发现apoe4-因为它与HTRA1结合，使酶免于Tau蛋白，负责与阿尔茨海默氏症相关的Tau缠结。

“人们思考了Tau或淀粉样蛋白β作为导致阿尔茨海默氏症的事情，但这表明我们需要更多地思考通过生化途径来影响Tau或淀粉样蛋白的蛋白质，”Saghatelian说。

在研究人员可以确保HTRA1和Alzheimer在人类中的联系之前，需要在动物研究中进行测试和证实结果。但如果他们持有真实，他们可以指出更好地了解疾病和潜在的新治疗策略。

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