研究识别BRAF-突变体黑素瘤的新型治疗抗性机制

马萨诸塞州普通医院（MGH）研究团队已经确定了对BRAF-突变体黑素瘤的抗性抗性抗性的额外机制。他们的论文，接受了在线出版物的进步自然医学据报道，报告称，负责调节细胞分裂的关键方面的两种基因中的突变可以重新激活驱动肿瘤生长的信号通路，该肿瘤生长已被BRAF抑制剂药物阻断。

“我们发现肿瘤抑制剂的损失STAG2或STAG3是BRAF抑制剂的新型遗传机制抵抗性还揭示了这些蛋白质和地图集体之间的意外的联系，激活了这些肿瘤的激活，“博士说，在MGH的皮肤生物学研究中心，纸张的相应作者，”对应作者“。”理解和克服抵抗力BRAF抑制仍然是黑色素瘤场面临的主要挑战。能够预测对BRAF抑制剂药物的反应的粘附生物标志物 - 例如vemurafenib和dabrafenib - 将促进早期鉴定可能受益于治疗的患者，并能够监测抵抗的发展，这将允许在复发前考虑其他治疗方案。“

在大约一半的恶性黑素瘤病例中 - 最致命的皮肤癌症 - 肿瘤生长是通过BRAF基因的突变驱动的，并在大多数情况下抑制BRAF活性的药物治疗这些肿瘤。但治疗抵抗几乎总是发展，导致恢复肿瘤生长。已经鉴定了这种阻力背后的几种机制，包括MAPK途径中其他基因的突变，其中BRAF是一种组分，其基本上避免了BRAF活性的抑制。但多达25％对BRAF抑制剂的抵抗病例不涉及鉴定的机制。

在寻找额外的抵抗机制中，研究人员首先对治疗前和在抗BRAF抑制剂vemurafinib的抗性之后进行的患者肿瘤样品进行全面测序。具有已知癌症相关突变名单的后抗性样品中的新突变的比较鉴定了单一的显着突变肿瘤抑制器stag2。这种基因和相关基因称为幼胞蛋白复合物亚基的STAG1和STAG3码，蛋白质的组装调节细胞分裂中的基本阶段 - 染色体的分离 - 并且也可能在基因表达的调节中发挥作用。已知几个休蛋白复杂基因，包括STAG2，以其他形式的癌症突变。郑注意到蛋白质尚未在任何类型的癌症中发挥肿瘤抑制作用的情况尚未确定。

检查治疗型黑色素瘤细胞系小组中所有三种血管蛋白的水平鉴定了几条线中STAG2和STAG3的表达减少，包括一些耐抑制BRAF和MEK的抑制，MAPK途径中的另一种蛋白质。他们确定了什么可能是负责任的STAG2突变，而他们在他们的小组中找不到任何STAG3突变，则从先前公布的BRAF抑制剂治疗研究的数据检查肿瘤预处理样品中的STAG3突变很快产生了抗治疗的抗性。

培养的黑色素瘤细胞系和植入小鼠的肿瘤的实验显示，通过再激活MAPK途径的后期，蛋白质的表达降低了对BRAF抑制的敏感性。相比之下，在Braf-突变的黑色素瘤细胞中增加Stag2或Stag3的表达增加了vemurafinib治疗的有效性。

“观察结果，Stag2或Stag3的突变会导致MAPK途径的重新激活是我们研究的新颖和意外的发现，”郑德医学院皮肤科助理教授郑说。“我们现在正致力于识别Stag2 / 3突变体黑色素瘤中的脆弱性，并发现靶向这些肿瘤的新方法，我们希望能够为预防BRAF抑制剂抗性和治疗变得抗性的肿瘤提供新的洞察力。”

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