Venetoclax安全,显示急性骨髓性白血病患者的承诺

急性髓系白血病(AML)的患者复发或耐化疗和那些被认为无法忍受化疗有经验的反应选择性bcl - 2抑制剂venetoclax (Venclexta)完全缓解一些,根据发表在二期临床试验数据癌症的发现,美国癌症研究协会杂志》上。

“研究细胞凋亡(细胞死亡)几十年来。长期以来的目标领域的工作转化为实际改善照顾癌症患者。AML疾病新疗法的迫切需要,和基于出版的临床前工作,这种类型的癌症似乎是一个很好的目标bcl - 2抑制剂venetoclax,”安东尼Letai说,医学博士,哈佛医学院医学副教授和丹娜-法伯癌症研究所,在波士顿,马萨诸塞州。

Venetoclax是一种小分子,属于一个类的药物称为BH3模仿。它以极大的亲和力和选择性结合bcl - 2,一个凋亡蛋白发挥作用在许多血液癌症,Letai说。bcl - 2蛋白保持绑定proapoptotic蛋白质的AML细胞存活。Venetoclax bcl - 2和释放proapoptotic结合蛋白质,因此以迅速和不可逆转地迫使AML细胞凋亡,他解释说。

2016年4月,venetoclax批准由美国食品和药物管理局对某些患者的治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

“在本临床试验中,我们发现,即使在AML患者是耐火材料预处理密集化疗,有证据的特殊敏感性bcl - 2选择性的抑制,甚至完全缓解。这可以通过一个口服剂量的venetoclax每天和展示了潜在的临床活动AML的bcl - 2抑制”Letai说。

研究人员招募了32 AML患者平均年龄71年的多中心、单组试验评估800毫克每日口服venetoclax。26患者接受至少4周的治疗。

整体响应率为19%;两个患者完全缓解(CR)和四个完全反应与不完整的血细胞计数恢复(CRi)。治疗反应者的平均持续时间为144.5天,和CR的平均持续时间是48天。所有患者中断治疗由于进步的疾病或不良事件,或因其他原因。

调查人员进行细胞遗传学分析、BH3剖析和下一代测序寻找AML-related基因突变的病人的样本收集在入口和研究发现,12例在IDH基因突变,和六个高BCL-2-sensitive蛋白质指数。

四个病人CRi IDH突变在癌症细胞。应对药物与生物标志物的结果,包括指标的bcl - 2蛋白表达和BH3分析Letai说。“这十分重要,因为它支持venetoclax作为目标抑制剂的作用机制的bcl - 2。此外,它提供了利用BH3分析作为一个潜在的可能性预测生物标志物的临床使用BH3模仿,”他补充道。

不良事件,包括恶心、腹泻、呕吐、发热性中性粒细胞减少、低钾血。

这项研究的第一作者,马莲Konopleva,医学博士,博士学位,教授的白血病和干细胞移植学系在休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心,说,“我们相信venetoclax将很快成为一个平等的合作伙伴标准化疗在老年AML患者与hypomethylating代理和其他方法结合使用。将测试计划研究的假设venetoclax可能同样年轻的AML患者改善结果当大剂量的化疗结合。”

Letai说,“这还值得注意的是,在这个精密医学时代,由基因组学,这是一个功能精密医学的重要性的例子。慢性淋巴细胞白血病和AML缺乏bcl - 2基因异常有关。相反,他们的弱点bcl - 2抑制被确认使用功能的研究。这是支持功能的研究需要任何成熟的一部分精密医学项目。”

作为这项研究的局限性,最大病人不符合标准的临床反应,而在那些反应,反应并不像预期的那样持久,Letai说。此外,预测生物标志物检测进行回顾性分析。后续研究将需要执行生物标志物研究而盲目的临床数据,他补充说。

“玛丽娜和我都发现证据表明AML将是一个很好的目标bcl - 2抑制一些年前。当我们意识到我们正在相同的想法,我们有意识的决定合作而不是竞争,”Letai指出。“结合我们的工作取得了进展更迅速,并提供更多的物质来说服AbbVie启动一个程序在AML venetoclax。”

这项研究是由AbbVie与基因泰克合作/罗氏。Letai一直是一个顾问,他的实验室已经收到了研究基金,AbbVie,阿斯利康,Tetralogic, XrX。Konopleva顾问,并获得研究经费,AbbVie,基因泰克,Stemline,礼来公司,百时美施贵宝,Calithera, Cellectis;她也是一个套索制药的股东。