ALS新发现:科学家逆转了神经退行性疾病中的蛋白质结块

为了了解神经退行性疾病背后的驱动力，近年来，研究人员已将注意力集中在失灵的蛋白质团块上，这些蛋白质被认为是通过干扰大脑和脊髓的细胞机制来杀死神经元的。在该杂志上发表的一项新研究中结构，北卡罗来纳大学医学院的研究人员宣布了第一个证据，证明稳定一种名为SOD1的蛋白质可以帮助逆转受致命神经退行性疾病肌萎缩性侧索硬化症(ALS)影响的神经元类型的这一过程。肌萎缩性侧索硬化症又称卢伽雷氏症，目前尚无治愈方法，其病因在很大程度上仍然是个谜。

除了表明稳定SOD1对运动神经元样细胞具有保护作用外，这项新研究还首次证明了一种突变与疾病相关的SOD1以稳定它的方法，为寻找可能预防疾病或减缓其进展的药物提供了令人兴奋的新线索。

“发现的突变模拟了一种称为磷酸化的自然过程，因此表明可能存在一种自然的或内源性的机制来稳定细胞中的SOD1，并防止蛋白质在没有疾病的人体内形成有毒的低聚物，”高级作者Nikolay Dokholyan博士说，他是北卡罗来纳大学生物化学和生物物理学的迈克尔·胡克特邀教授。“了解导致SOD1磷酸化的细胞机制不仅提供了关于细胞如何应对有毒SOD1团块的见解，而且有可能为旨在促进SOD1磷酸化的新药物策略提供见解。这是我们当前的目标。”

肌萎缩性侧索硬化症患者会逐渐瘫痪和过早死亡运动神经元这些器官对运动、说话、吞咽和呼吸都至关重要。在去年发表的一项研究中，Dokholyan的团队发现SOD1会形成临时的三块团块，称为“三聚体”，这些团块能够杀死实验室中生长的运动神经元样细胞。当功能正常时，SOD1成对存在，这种结构被称为“二聚体”。

“我们的想法是，如果我们能首先稳定SOD1，我们就有可能在早期阶段提供一种预防这种疾病的方法，”Dokholyan实验室的博士后研究员、这项新研究的作者Cheng Zhu博士说。“我们的研究结果表明，稳定SOD1可以增加细胞活力。”

这些发现可能与渐冻症患者的一个子集(估计有1%到2%)特别相关，这些病例与SOD1蛋白的变异有关。然而，即使在SOD1基因没有突变的患者中，SOD1也与毒性肿瘤形成有关，这表明稳定SOD1蛋白也可以使许多其他患者受益。

由于SOD1的三聚体几乎在形成时就会分解，研究小组首先使用计算模型对哪些类型的修饰可能导致SOD1成簇或阻止它成簇进行了有根据的猜测。他们的模型表明，添加一个磷酸基，即磷酸化，可以帮助稳定蛋白质。已知磷酸化影响蛋白质在许多细胞过程中的功能。

为了验证这一假设，研究小组创造了一种基因突变，可以模拟在实验室培养的运动神经元样细胞中向SOD1蛋白添加磷酸基。他们使用的培养细胞是早期工作的一部分，用于模拟ALS背后的机制，已经有一个突变导致SOD1蛋白形成有毒的团块。

“当我们将这种新的突变与疾病突变一起转染到细胞中时，它实际上挽救了毒性;它使细胞不会死亡，”参与这项研究的北卡罗来纳大学研究生、前实验室技术员吉米·费伊(Jimmy Fay)说。由于模仿磷酸化的突变，细胞没有被有毒的SOD1团块杀死，而是存活了下来。

这一发现为确定治疗ALS的可能药物靶点提供了两条新途径。一种是找到促进患者运动神经元中SOD1磷酸化的方法。另一种方法是寻找其他方法来稳定SOD1，使其趋于结块。

费伊说:“我们现在看到了前进的方向。“我们知道这种突变稳定了SOD1，希望我们能找到一种药物，使蛋白质以这种方式起作用。通过慢慢拼凑SOD1如何发挥作用的更大的故事，希望这对药物研究有用，试图掌握如何有计划地影响这种蛋白质的行为。”

这些发现也可能为解释为什么有些人会得渐冻症而有些人不会提供线索。如果发现SOD1的磷酸化在没有ALS的人群中很常见，这可能表明导致磷酸化减少的缺陷在SOD1的不稳定中发挥作用，即使在没有有害SOD1突变的人群中也是如此。

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