基于BCL11A的基因治疗镰状细胞疾病通过关键的临床前测试

将Dana-Farber /波士顿儿童癌症和血液疾病中心报告的研究人员在镰状细胞疾病的小鼠中插入血液干细胞中，将血液干细胞插入血液干细胞中，显着降低了小鼠的小鼠中的镰刀诱导的红细胞损伤这临床调查杂志。

这项工作设定了将几十年的发现发现的阶段镰状细胞性贫血症到床边。临床基因治疗试验，使用病毒在实验室中呈现无害，预计将在来年推出。

镰状细胞疾病是由突变引起的血红蛋白，红色的氧携带蛋白质血液细胞，这导致通常柔软的细胞加强并呈现弯曲或“污迹”的形状。这些骗子细胞比那些与健康血红蛋白的长度较少，导致贫血。它们也结合在一起，导致血流堵塞，这可能导致整个身体造成严重的疼痛和器官损伤。

新的基因疗法是研究的高潮回到20世纪80年代，发现镰状细胞疾病的人类患者患有胎儿血红蛋白的胎儿形式更温和。胎儿血红蛋白通常在出生后尾巴尾，但在2008年，达娜法尔/波士顿儿童研究人员Stuart Orkin，MD和Vijay Sankaran，MD，博士学位表明，抑制了一个名为BCL11A的基因 - 它是“关”的动作重新开始胎儿血红蛋白生产。2011年，使用这种方法，它们在小鼠中纠正了镰状细胞疾病，取代了大部分缺陷的β（“成人”）血红蛋白，导致健康的胎儿血红蛋白。

要将这种洞察力转化为治疗，由Dana-Farber /波士顿儿童研究人员David A. Williams，MD，Christian Brendel，Phd和施施博士，博士，博士，面临着一个重大问题：Bcl11a，他们发现，有一个重要的问题角色在血液干细胞。当用镰状细胞突变的小鼠沉默时，血液干细胞不能在动物的骨髓中植入长期，最终耗尽。这种失败的侵入移植可能会使基因治疗无效，并且通常会导致血液发育的严重问题。

为了规避这个问题，该团队进行了一些复杂的工程，创建了一种基因治疗病毒，即仅在红细胞的前体中选择性地沉默Bcl11a。用该基因治疗处理的血液干细胞，移植到小鼠中，成功植入并减少了镰状细胞疾病的迹象（溶血性贫血和增加的网状细胞）。

此外，在来自小鼠的红细胞和来自镰状细胞疾病的四名患者中，胎儿血红蛋白挤出了镰状β血红蛋白，占细胞中总血红蛋白的至少80％。这超过了研究人员的原始目标为50％的胎儿血红蛋白 - 可能越来越足以避免临床镰状细胞疾病。

“红细胞对镰刀的趋势与其中有多少非令人痛苦的血红蛋白，”威廉姆斯解释说，该研究的高级作者和Dana-Farber /波士顿儿童总裁。“Bcl11a抑制了胎儿血红蛋白，不会导致镰刀，并且还激活受镰状细胞突变影响的β血红蛋白。因此，当你敲击bcl11a时，同时增加胎儿血红蛋白并抑制令人疾病的血红蛋白，这就是我们认为这是镰状细胞疾病中基因治疗的最佳方法。“

精密工程

选择性地击倒BCL11A涉及几层工程层。作为其基因治疗载体的核心，研究人员使用了称为短发夹RNA（ShRNA）的遗传密码片段，该遗传密码灭活Bcl11a基因。要将其进入细胞，它们嵌入了另一个代码中的shRNA，微窝，细胞通常识别和过程。为了使这一组件在正确的时间在正确的位置工作，它们将其钩为β血红蛋白表达的启动子，以及仅在前体中活性的调节元件红细胞。最后，他们将整个包装插入到一个用于人类安全使用的Lentivirus中。

然后将来自小鼠和镰状细胞患者的血液干细胞暴露于操纵病毒，占据新的遗传物质。基因工程化的红细胞前体开始生产胎儿血红蛋白，而不是突变的β血红蛋白，就像预期一样。

双重效益

正在进行或正在开发用于镰状细胞病的其他基因治疗试验。这些方法而不是干扰BCL11A，这些方法引入编码胎儿血红蛋白本身的基因或不镰刀的矫正β血红蛋白。

威廉姆斯认为，基于BCL11A的基因治疗方法对镰状细胞病的基因治疗将大大提高非患有血红蛋白的非镰刀比例。他指出，这种方法也可能有益于β-地中海贫血，另一个涉及缺血性β血红蛋白的血液疾病。

威廉姆斯在Dana-Farber /波士顿儿童中推出了多种其他基因治疗试验，该儿童已成为儿科遗传疾病的世界领先的基因治疗中心。他的团队现在正在向FDA清关进行最终步骤进行临床基因治疗试验在镰状细胞疾病中，预计将于2017年初开始。

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