不同的神经综合征可能是基因ATAD3A变异的结果

来自世界各地包括贝勒医学院在内的多家机构的科学家团队发现，罕见的无原因神经综合征可能是ATAD3A基因变异的结果。这项研究发表在美国人类遗传学杂志今天，它揭示了这些疾病的原因，并为未来开发更好的诊断工具和潜在治疗方法提供了可能性。

“通过与其他团队的合作，我们确定了一组5个无血缘关系的个体，他们具有相似的神经特征，但来源不明。他们都有共同的全面发育迟缓、肌肉张力低、视觉、神经和心脏问题，”共同第一作者塔玛尔·哈雷尔博士说，她在从事这项研究时是贝勒大学的遗传学研究员，目前是以色列哈大沙医疗中心的遗传学家。

为了确定神经系统综合症的遗传原因，科学家们开始了他们所谓的“钓鱼探险”。

“我们对每个患者的基因进行测序，通过比较和排除，我们发现患者在这种基因ATAD3A中有相同的新变体，但他们的父母没有。这表明这是发生在儿童身上的一种新的突变。我们一开始只是一次钓鱼探险，但后来我们发现了这种基因，并决定进一步研究。”

贝勒大学分子和人类遗传学卡伦教授、资深作者詹姆斯·卢普斯基博士说:“塔玛研究得越多，这个基因就越有趣。”他玛能够发现，一些患者的一个基因副本发生突变，这就足以导致疾病，而其他患者的两个基因副本都发生突变才会患病。她还发现了基因中有一个错误的家庭，以及其他疾病与基因组拷贝数变异有关的家庭。”

然而，人类研究只揭示了ATAD3A的新变异与神经综合征有关，而不是它们引起了神经综合征。然后，科学家们开始与合著者雨果·贝伦博士合作，他是贝勒霍华德·休斯医学研究所发育生物学项目的教授和主任，也是研究员，将人类研究与黑腹果蝇的研究结合起来，黑腹果蝇是一种经过广泛遗传学研究的实验室果蝇。果蝇可以作为一个实验模型，以确定基因变异在生物体中的影响，因为大多数苍蝇基因在人类中是保守的，有许多遗传工具可用，我们可以测试基因组织功能。

共同第一作者，Bellen实验室博士后Wan Hee Yoon博士在果蝇中开发了ATAD3A疾病模型。

“我在一组苍蝇的运动神经元和肌肉中表达了正常的野生型蛋白质，在其他苍蝇的相同组织中表达了携带该基因变体的蛋白质。我们发现，变异蛋白的表达导致线粒体数量急剧减少，线粒体自噬增加。”

线粒体是一种特殊的细胞器，其功能是产生能量，即ATP，供细胞执行其功能。线粒体对细胞代谢也是必不可少的，因为它们产生合成蛋白质和脂类所需的基石。

“细胞有办法保持线粒体的健康。一种方法是融合和裂变，使细胞再生磨损的线粒体，或通过消化并重新利用其成分来消除那些没有功能的线粒体，这一过程被称为mitophagy。”“Mitophagy不仅在神经系统疾病中是一个关键过程，在癌症和其他代谢性疾病等其他疾病中也是如此。”

科学家们还观察了他们患者的成纤维细胞，并比较了对照组和患病成纤维细胞中的线粒体，发现患病成纤维细胞中的线粒体位于消化泡内，反映了线粒体自噬。ATAD3A变异患者成纤维细胞的有丝分裂明显高于对照成纤维细胞。

尹教授表示:“综合数据表明，ATAD3A的突变会导致线粒体的异常表型，果蝇实际上是生病了。”

通过结合人类和苍蝇的研究结果，科学家们相信他们可以将在患者身上观察到的神经系统综合征至少部分归因于ATAD3A基因变异的故障。

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