为脆弱X综合征的症状提供的新解释

直到最近，科学家认为他们理解脆弱X综合征的潜在原因之一，是美国智力残疾最常见的遗传原因。与自闭症相关的综合征被认为主要在大脑中的分子途径中的过度效应。

但是，在2014年，通过抑制途径失败，两种大规模的跨国临床试验旨在治疗脆弱的X.

现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经为脆弱X综合征的一些症状发现了另一种可能的解释。该研究，9月20日发布细胞报告，提供了一种寻找综合症潜在原因的新方法，并提出了新的治疗目标。

“我们发现了一种令人讨厌的途径，这涉及与之前的相同分子 - MGLUR5 - 但以一种完全不同的方式，”副顾问副教授细胞生物学和生理学和研究的高级作者。“以前的理论没有错，但它可能比任何人想象的更复杂。”

脆弱的X综合征影响全球4,000人中约1人。脆弱X综合征和自闭症之间存在相当大的重叠：约有30％的患有脆弱的X患者被诊断出患有自闭症，脆弱的X导致高达6％的自闭症病例，使其成为最常见的自闭症原因。

在脆弱的X综合征中，神经元是低估的，也就是说，它们在刺激时变得太容易回应。

“电路相对于正常神经元产生过多的输出，”Klyachko说。

这种过度活跃的神经元电路被认为导致癫痫发作和对视觉，听觉和触觉刺激的超敏反应。这些症状在患有脆弱的X综合征的人中是常见的，以及自闭症的人。

脆弱的X综合征是遗传突变的结果，消除蛋白质，称为脆弱的X心理延迟蛋白。在没有这种蛋白质的情况下，涉及脑中神经元之间的信号的其他蛋白质过度屈服，特别是MgluR5，谷氨酸神经递质的受体。这两项失败的临床试验基于该理论，即蛋白质MgluR5的太多导致对兴奋性神经递质的过度反应，这反过来导致过度燃烧的神经元。不幸的是，这两项试验发现抑制mglur5没有改善易碎X综合征的人们的症状。

现在，Klyachko和Pan-Yue Deng，MD，博士学位，细胞生物学和生理学助理教授，已经确定了一个单独的机制，也导致神经元过度兴奋性：钠离子的基线流入神经元的基础流动增加。

当细胞膜穿过细胞膜的离子的流量上升到设定的阈值高于时，神经元产生电尖峰。研究人员发现，在缺乏脆弱的X蛋白的小鼠中，Mglur5提供了改变种类的钠通道的信号，使得这些通道持续允许过多的钠流入神经元。

“持续的钠流量太高，所以神经元很容易穿过门槛并产生一穗，”Klyachko说。“这种现象的令人惊讶的部分是它取决于MGLUR5。它适合以前的研究，显示MGLUR5对于过度兴奋性很重要，但以不同的方式比我们想象的方式。”

专门针对持久性钠离子流动或电流的药物被食品和药物管理局批准用于治疗癫痫症。Klyachko计划测试这些药物，看看他们是否将持久性钠流降低到正常水平，他认为是神经元不易兴奋。

“而不是靶向MGLUR5，这是一种具有许多不同功能的非常广泛的分子，现在我们可以直接针对持久性钠流，使用已经批准的药物更具体，更不可能引起副作用，”Klyachko说。“我们正在启动协作研究，看看我们是否可以改善我们在脆弱的X模型中看到的一些过度兴奋性缺陷，希望最终在脆弱的X综合征患者中应用这种新知识。”

---

---