研究人员为大规模基于序列的复杂性状关联研究制定了指导方针

随着奥巴马总统于2015年发起“精准医疗倡议”，利用基因和分子技术为慢性疾病量身定制治疗和预防措施的精准医疗已成为一项重大国家项目。今天发表在美国人类遗传学杂志来自贝勒医学院和合作机构(包括华盛顿大学和布罗德研究所)的一组研究人员详细介绍了他们在国家心肺和血液研究所外显子组测序项目(ESP)中的发现，并解释了这些结果如何有助于精准医学的发展，以及对整个外显子组数据分析的未来影响。

该研究的目标是确定一些具有罕见变异的心脏、肺和血液相关复杂特征之间的联系，并推进研究的目标精密医学．为了实现这些目标，研究小组研究了来自7034个个体的样本，这些个体是根据两种选择策略确定的，分别是对数量性状的极端进行采样，以及选择在疾病发病时相对年轻的个体。

“这项研究令人兴奋，因为它帮助我们发现了新的联系，并深入了解了为什么某些人更容易出现诸如此类的问题心脏病并改变了我们对人类基因组的理解，”华盛顿大学基因组科学教授黛博拉·尼克森博士说。“我们能够开发出一种匿名发布数据的新方法，这样全国各地的研究人员和机构就可以共享这些数据。”

在7034人的测序中，三分之二(4405)的人是欧洲裔美国人，三分之一(2954)的人是非裔美国人，剩下的35人具有其他祖先。

该研究检查了12种主要临床疾病相关特征，包括急性肺损伤、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、早发型心肌梗死、缺血性卒中、2型糖尿病合并肥胖、肺动脉高压-系统性硬化症，以及几种定量心血管危险因素。还分析了59个次生性状。

该团队对71种不同特征的数据进行了关联分析，分别对欧洲裔美国人和非洲裔美国人进行了测试，提供了样本集的多样性元素，并有机会研究两组之间罕见变异的等位基因结构的差异。

当ESP项目在2009年设计之初，对大型数据集进行深度测序的成本非常高，而且其能力也受到了很大的限制。这项研究的最初发现被翻译和分析，并使研究团队得出结论，这些发现需要通过更大的样本量来检验，因为复杂的特征实际上没有最初的理论那么普遍。

“我一直对分析罕见变异很感兴趣，”贝勒医学院(Baylor College of Medicine)分子和人类遗传学教授苏珊娜·莱尔(Suzanne Leal)说。“虽然有很多方法可以用于分析罕见变异，包括我们的组合多元崩溃方法，这是2008年发表的第一个罕见变异关联方法，但由于缺乏分析大型数据集的软件，我们在某种程度上受到了限制，所以现在开发出可以应用于大型数据集的关联工具是令人兴奋的。”

这项研究更令人惊讶的结果之一是发现了APOC3和甘油三酯水平之间的关系。APOC3中存在的罕见变异会降低甘油三酯水平，从而影响患冠心病的风险。

研究人员指出，虽然许多常见的遗传变异在全球范围内是共享的，但大多数罕见的变异在密切相关的人群中是独一无二的。这表明，在许多性状中观察到的复杂性部分是由于最近人口增长的爆炸式增长，因此对罕见变异的关联测试必须在比对常见变异的关联测试更大的规模上进行。

这项研究表明，尽管罕见的变异涉及复杂的性状，但还需要做更多的研究来发现它们之间的联系，并阐明致病易感性是什么样子。

ESP帮助建立了最佳实践，将千兆字节的原始序列数据转化为复杂性状和疾病的创新遗传发现，并促进了统计方法和软件的发展，以解决极端性状采样和罕见变异关联测试。

随着样本量的不断增加和测序成本的不断降低，数据生成过程不会对未来基于测序的稀有变异关联研究构成重大技术障碍，可以模拟大规模序列数据的数据共享和快速分析的ESP模型。

“未来的研究将集中在外显子组数据和全基因组序列数据，证明这种类型的大数据分析是可行的是令人兴奋的。测序数据隐藏了可能对公共卫生产生巨大影响的重要发现和关联，在解决这些谜题中发挥作用是令人兴奋的，”Leal总结道。

“该项目确定了遗传基因差异与心脏病和中风等疾病风险之间的许多新关系，该研究有助于确定为人类健康大规模基因项目的“最佳实践”技术。我们在这篇论文中分享的经验有助于为奥巴马总统最近宣布的“精准医疗倡议”以及任何与遗传学相关的研究奠定基础，”威斯康星大学密尔沃基分校约瑟夫·j·齐尔伯公共卫生学院生物统计学助理教授保罗·奥尔博士说。