培训人类抗体以防止艾滋病毒

在HIV感染期间，病毒突变得太快，免疫系统无法对抗，但有些人产生的抗体甚至在感染两年后就能识别病毒。着眼于开发一种疫苗，来自多个小组的四篇相关论文于9月8日发表细胞和免疫力，研究人员描述了一种多步骤“训练”基因工程小鼠的免疫系统产生这些抗体的方法。

这些广泛的中和抗体可以识别许多不同的病毒迭代。“他们没有捕获他们遇到的病毒的第一个或第二版本，”洛克菲勒大学的分子免疫医学家Michel Nussenzweig说，两项研究中的共同高级作者。“他们保留了他们以前见过的所有病毒突变的能力。”

当这些抗体自然产生时，它们没有足够的冲击力来治疗全身感染，但它们可能足够强大，可以防止由疫苗引起的感染。作为一项概念测试，Nussenzweig的小组使用基因工程小鼠来模拟人类免疫系统，设计了一种方法来训练免疫系统，并产生一种名为PGT121的抗体，这种抗体可以对多种HIV病毒株产生反应。

人类免疫系统包含多种不同的前体，其中只有少数能产生PGT121抗体，所以研究人员首先必须从基因上分析这些抗体，以确定它们的初始状态可能是什么。然后，在斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)免疫学家、资深合著者威廉·谢伊夫(William Schief)的带领下，他们从HIV病毒开始，反向研究，创造了一系列病毒蛋白质结构，最终可以教会抗体识别多种形式的天然HIV病毒。

“抗体前体，或我们作为其前体估计的抗体，似乎对病毒似乎没有可检测的亲和力，”Schief说。“我们需要将艾滋病毒转换为稳定的东西，以便为该过程踢球。”这些结构的发展被突出显示免疫力纸。在这个设计过程结束时，研究人员有一系列改性免疫原，以充当垫脚石以引导抗体的发育。

Nussenzweig的团队进一步使用转基因小鼠进行了迭代培训过程。这些动物仅生产可能产生PGT121抗体的人前体，而不是产生通常在小鼠免疫系统中发现的抗体的光谱。研究人员开始与Scheie患者开发的第一个合成免疫原，可以结合PGT121前体，然后测试小鼠血清，看看是否有任何抗体在序列中对下一个免疫原性反应，以逐步的方式变得更加近距离艾滋病病毒。

这个过程起作用了，该团队成功地在小鼠体内培育出一种广泛中和的抗体，这种抗体与hiv感染者体内发现的抗体相似。然而，Schief和Nussenzweig强调，他们的工作提供了一个开发疫苗的概念性框架，而不是疫苗本身。Nussenzweig说:“我们已经在一个非常人为的老鼠模型中做到了这一点。”“在正常的老鼠或正常人身上，免疫系统有一个巨大的功能库，而我们正在寻找的抗体前体只是其中的一小部分。如果我们把同样的初始免疫原放入野生动物体内，很难有足够的免疫原找到正确的前体来启动整个过程。”

但是，Schief说，“你必须从某处开始。这是向前迈进的一大步——我们已经证明，引导抗体从人类种系成熟并产生是可能的广泛中和抗体通过疫苗接种。“

现在，有了HIV疫苗开发的既定原则，下一步是开发对人类体内实际存在的抗体前体有高亲和力的免疫原(这可能与植入小鼠模型的抗体前体不同)。下一个进展将使疫苗能够定位和训练人体的正确部位免疫系统在一个自然不同的环境中。

快速测试HIV疫苗的小鼠模型

在一个相关的细胞波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)和美国国家过敏和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)的研究人员在同样于9月8日发表的一篇论文中展示了如何快速生成人源化小鼠模型，用于测试新的艾滋病毒疫苗接种策略。在他们的小鼠模型中，B细胞组装了一套高度多样化的艾滋病毒抗体前体，这些前体可以被教导产生能够中和一些艾滋病毒毒株的人源化抗体。

“而不是经过一代小鼠育种来制作模型，我们的方法使我们能够快速删除和替换基因组元素来产生B细胞的变化，”细胞和分子医学计划主任的共同高级作者Fred Alt波士顿儿童医院。“因此，我们可以迅速重新编程小鼠模型从第一次成功的免疫中选择中间抗体基因并将它们暴露于新的抗原中。我们希望它能广泛应用。”

“我们需要进一步了解如何参加最佳抗体亲和力成熟以发展抗体对有效病毒中和的抗体反应，”NIAID的疫苗研究中心John Mascola的主任也加入了本文的共同高级作者。“但是这些类型的问题可以在我们人源化的小鼠模型中部分地解决，以帮助选择疫苗抗原和阶段的免疫策略进行人类研究。”

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