黑色素瘤肿瘤使用干扰素γ突变与免疫疗法作斗争
黑色素瘤肿瘤在明显的免疫反应途径中使用遗传突变来抵抗免疫疗法ipilimumab，德克萨斯大学MD Anderson Cancer Center的研究人员在杂志上报告细胞。
研究负责人Padmanee Sharma，博士，植物学医学医学肿瘤学和博士教授Padmanee Sharma说：“这些突变引起的干扰素 - γ（IFN-Y）信号传导的丧失是第一个明确定义的ipilimumab的抗性途径。”免疫学。她还是MD Anderson的免疫疗法平台的科学总监，这是Moon Shots计划的一部分，该计划旨在加快从科学发现的挽救生命创新的发展。
他们的发现为前瞻性测试一系列IFN-y基因的预测打开了大门，以预测对ipilimumab的响应，并探索新组合以击败IFN-Y与IFN-Y相关的抗性。
ipilimumab在商业上被称为Yervoy，是第一个通过阻止在T细胞上充当制动器的蛋白质来释放癌症免疫攻击的药物，白血细胞作为适应性免疫系统的导弹。阻止CTLA-4的药物于2011年获得转移性黑色素瘤的批准，并正在作为单一药物或与许多其他类型的癌症中的其他药物结合使用临床试验。
夏尔马说：“研究表明，ipilimumab治疗可为大约20％的黑色素瘤患者提供显着生存益处。”“导致大多数患者缺乏临床反应的机制尚不清楚。”
对患者，反应和生存的影响
干扰素γ是一种免疫反应刺激细胞因子 - 一种对激活免疫细胞至关重要的信号分子。此外，IFN-Y通过连接到细胞表面上的受体并设置抑制细胞生长并促进肿瘤细胞死亡的事件的链来直接攻击肿瘤细胞。正是这种直接杀死细胞的角色可能被阻止基因突变，夏尔马说。
Sharma及其同事的先前研究表明，ipilimumab的治疗导致T细胞的IFN-Y产生增加。这导致团队假设在IFN-Y途径中有缺陷的肿瘤细胞可能抵抗ipilimumab治疗。
他们首先评估了16例用ipilimumab治疗的16例黑色素瘤患者的IFN-Y途径基因的整个外显子基因测序数据。四名患者对治疗有反应，12例没有。
在非反应器的肿瘤中总共检测到184个突变，其中包括142个具有拷贝数改变（缺失或放大）和42个具有单核苷酸变体的突变。在反应者的肿瘤中只发现四个突变。分析表明，非反应者在IFN-Y途径基因中平均有15.33个突变，拷贝数变化提供了显着差异。
12个非反应者中有9个具有拷贝数更改。最重要的包括IFN-Y，IFNGR1和IFNGR2的两个受体的基因组丧失，以及两个重要的下游基因IRF-1和JAK2。扩增了两个已知的途径抑制剂SOCS1和PIAS4。
对癌症基因组图集数据库中367名黑色素瘤患者的生存数据的分析表明，拷贝数改变的人的生存率明显较短40个月，而没有突变的人为48.2个月。
细胞系和鼠标模型确认
在黑色素瘤细胞系中容易受到IFN-Y攻击的攻击，淘汰IFNGR1，细胞因子的受体允许肿瘤细胞即使在IFN-Y存在的情况下也成长。
当研究人员在小鼠中使用相同的细胞系（B16/BL6）并用ipilimumab治疗它们时，只有24只具有完整IFN-Y受体的小鼠中只有4只患有IFN-Y受体的癌症，而25只使受体撞倒的25例中有12个发育的肿瘤。
所有未经治疗的小鼠都死于肿瘤的生长，而在完整的IFN-Y受体中接受的ipilimumab治疗的小鼠中有80％幸存下来，相比之下，有大约一半的受体被撞倒的小鼠。
下一步
该团队的发现表明，可能在前瞻性临床试验中可以测试的11基因IFN-Y途径签名作为对ipilimumab的反应的预测指标。如果被确认为预测因子，则可以单独或与其他药物结合使用ipilimumab进行指导。
研究领域是寻求克服IFN-Y途径损失的组合疗法。夏尔马说：“我们也许能够刺激免疫系统产生其他细胞因子，这些细胞因子可以通过关闭IFN-Y途径基因来克服肿瘤。”
其他研究人员也发现受损的IFN-y信号传导会导致阻止对PD-1的阻力，这是一个不同的免疫检查点。尽管IFN-Y很重要，但Sharma指出，肿瘤中可能还有其他机制可以帮助它们抵抗免疫疗法。
