少突胶质细胞诱导渐冻症运动神经元死亡

一种首次的体外少突胶质细胞模型表明，通常支持运动神经元功能的人类细胞在肌萎缩性侧索硬化症的发病机制中发挥着积极作用，这一发现可能为治疗时机和靶点指明了方向。

过去十年的许多研究表明，通常支持运动神经元的细胞，如星形胶质细胞和小胶质细胞，在疾病进展中导致运动神经元死亡肌萎缩性侧索硬化症(肌萎缩性侧索硬化症)。最近，对小鼠模型的研究表明，对正常运动神经元功能也很重要的少突胶质细胞也参与了ALS的发展。

全美儿童医院的研究人员进行的一项新研究首次使用来自人类渐冻症患者皮肤的少突胶质细胞来证明这些细胞实际上会诱导运动神经元死亡。这项研究发表在美国国家科学院院刊，还发现，在早期ALS少突胶质细胞祖细胞中，酶SOD1的下调可以导致运动神经元的拯救。

“我们能够深入挖掘，试图在小鼠模型和人类之间建立一座桥梁，”Brian Kaspar博士说，他是该论文的高级作者，也是全国儿童研究所基因治疗中心的首席研究员。“我们已经能够开始询问少突胶质细胞究竟是如何出错的，以及它们是如何导致运动神经元死亡的。”

研究人员开发了一种新的共培养模型，可以观察小鼠和人类ALS少突胶质细胞及其对运动神经元的影响。此外，这项研究在一定程度上依赖于卡斯帕博士实验室首创的“直接转换”方法，这种方法可以让来自活体渐冻症患者的皮肤细胞编程变成神经前体细胞．

卡斯帕博士实验室之前的一项研究已经表明，这些皮肤来源的神经元祖细胞可以有效地分化为星形胶质细胞;目前的研究证明，这些细胞可以变成少突胶质细胞，也可能是其他类型的细胞。

少突胶质细胞来源于同时患有家族性ALS(即有家族病史)和更常见的散发性ALS(或无家族病史)的人类患者，来自这两种来源的细胞都会导致运动神经元死亡。健康个体或患有其他神经肌肉疾病的个体的细胞不会损害运动神经元。

长期以来，人们一直认为SOD1基因的突变与家族性肌萎缩性侧索硬化症有关，但包括卡斯帕博士在内的多个实验室的研究提供了证据，表明该基因可能也在偶发性肌萎缩性侧索硬化症中发挥作用。这项新研究发现，降低体内SOD1酶的水平祖细胞在它们变成少突胶质细胞之前降低了毒性运动神经元要么提高存活率，要么彻底拯救。除了携带C9orf72基因突变的样本外，所有家族性和散发性ALS样本都是如此。

然而，在祖细胞完全成熟为少突胶质细胞后，SOD1的下调并没有导致运动神经元的恢复。

卡斯帕博士解释说:“这是一个不归路。”卡斯帕博士同时也是俄亥俄州立大学医学院儿科和神经科学系的教授。ob体育开户网址“当这些细胞达到一定的分化点或毒性特征时，你无法逆转它。这告诉我们要尽早治疗，这是许多神经退行性疾病的一个新主题。”

直接转化是一种比传统的重编程诱导多能干细胞(iPSCs)更简单、更快速的提取细胞的方法。此外，有越来越多的证据表明，直接转化可以保持细胞的年龄特征，这在研究成人发病的神经退行性疾病时至关重要，卡斯帕尔博士实验室的研究员凯瑟琳·迈耶博士说。

“这种方法足够快，我们可以推导和测试这些细胞而病人仍然活着，有资格进行临床试验，”迈耶医生说。“我们现在有更多的证据证明这种方法是有效的，我们可以用它来观察疾病进展或患者群体之间更具体的差异，从而开发出更有针对性的疾病治疗方法。”

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