新的研究质疑半胱天冬酶抑制剂治疗肝病的安全性

许多急性和慢性肝脏疾病，包括酒精性肝炎，由酶胱天蛋白酶介导的凋亡（编程）细胞死亡产生。胱天蛋白酶抑制剂具有治疗和预防凋亡介导的肝损伤的治疗潜力，有些目前正在临床试验中。但是，一项新的研究发表在其中美国病理学杂志通过证明延迟发作坏死的非胱天蛋白酶依赖性肝细胞损伤来提高关于肠脑抑制剂的临床应用的严重安全问题。

“我们的数据表明，在治疗细胞凋亡时应该谨慎细胞死亡只要含有Caspase抑制剂，尽管它们在预防细胞凋亡中的功效，但这些抑制剂可能引发坏死的细胞死亡，“文兴鼎，兼堪萨斯医疗中心大学毒理学和治疗学系（堪萨斯城）。“未能防止内毒素诱导的肝损伤引起了对caspase抑制剂临床使用的关注。”

肝脏健康和损伤依赖于影响细胞存活和死亡的生理过程之间复杂的相互作用。肝细胞可以以多种不同的方式死亡，但caspase依赖性凋亡和caspase非依赖性坏死是主要的细胞死亡途径肝损伤丁博士解释道。

研究人员研究了内毒素和肿瘤坏死因子-α诱导的培养肝细胞和小鼠肝脏的细胞死亡，类似于某些急性人类肝炎和肝衰竭。凋亡细胞死亡与许多人有关肝病如酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在这项研究中，研究人员发现，阻止凋亡可以触发替代坏死细胞死亡。

在一次培养的小鼠肝细胞24小时后，由TNF-α/辐射霉素D（ACTD）引起凋亡细胞死亡。添加Caspase抑制剂ZVAD阻断了早期的凋亡细胞死亡，但揭示了48小时的坏死性细胞死亡。研究人员还发现，TNF-ZVAD诱导的坏死不是由于自噬。更重要的是，研究人员还确认了内毒素诱导的肝损伤小鼠模型中的这些细胞培养结果。虽然在早期点（六小时）受到内毒素诱导的肝损伤的阻断胱天蛋白酶，但由于开关24小时后，这种保护丢失了肝细胞细胞凋亡坏死。

根据Ding博士的说法，“我们仍然不知道患有Caspase抑制剂诱导的肝脏坏死的机制。尽管如此，我们的研究结果提出了使用Caspase抑制剂的当前临床试验的安全性的担忧。”

本研究为不同类型的细胞死亡:凋亡、坏死和自噬之间的相互关系提供了重要的见解。凋亡是指凋亡细胞在生理和病理条件下，仍保持相对细胞膜完整性而不发生炎症的死亡。细胞凋亡常发生在机体的生长发育过程中。坏死是指坏死细胞的死亡，其特征是细胞膜破裂，细胞内内容物释放，并与炎症有关。坏死常发生在恶劣的条件下，严重的组织损伤或器官供血衰竭。自噬是一种保守的溶酶体降解途径，调节肝细胞内蛋白质和细胞器的稳态，在正常肝脏生理和肝脏疾病中发挥重要作用。然而，在一定条件下，过度激活自噬也可能导致细胞死亡。

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