科学家发现遥远的DNA共同作用影响疾病风险

一个人的DNA序列可以提供很多关于基因是如何打开和关闭的信息，但凯斯西储大学医学院的一项新研究表明，DNA在涌入细胞时形成的三维结构可能提供了基因控制的额外一层。随着DNA长链的扭曲和折叠，彼此相距遥远的区域突然发现彼此非常接近。这项革命性的研究表明，遥远地区之间的相互作用可能会影响某些疾病的基因表达方式。

Peter Scacheri博士是凯斯西储大学医学院遗传学和基因组科学的副教授，他一直在研究DNA的特定区域如何与之发生物理作用疾病基因．他最近的研究发表在自然遗传学他发现了被他称为“外部变异”的DNA区域，这些区域与人DNA序列中被称为单核苷酸多态性(SNPs)的高风险突变发生物理上的相互作用。外部变异表明基因调控达到了一个新的水平，并可能有助于解释相同的snp如何导致不同的临床结果。

Scacheri说:“我们之前的工作表明，疾病基因的表达不仅仅是DNA链上邻近的调控元件，研究DNA在细胞中包装时与基因物理上接近的变异似乎是合乎逻辑的。”“通过观察这些‘外部变异’，我们可以比只观察已知的变异更精确地确定与疾病相关的风险。”

该研究调查了与六种自身免疫性疾病相关的snp，类风湿关节炎、系统性狼疮、克罗恩病、多发性硬化症、溃疡性结肠炎和乳糜泻。snp之前是通过全基因组关联研究确定的，这是一种越来越流行的研究工具，用于搜索与疾病相关的DNA序列数据。大规模的研究倾向于将注意力集中在DNA“增强子集群”中的snp上，这些区域已知会与疾病基因发生扭曲和相互作用。研究人员确定了外部变异DNA区域，这些区域似乎依赖于已知的疾病snp，但发现远远超出了通常与疾病相关的增强子集群。

Whitehead生物医学研究所研究员兼首席研究员、Scacheri实验室前研究生、该研究的主要作者Olivia Corradin博士解释说:“新技术和DNA测序现在使我们ob欧宝直播nba能够评估细胞内DNA的三维组织。这让我们有机会评估我们的假设，即与同一基因有物理接触的多个DNA变异可能有助于解释疾病的遗传倾向。”

一旦研究人员发现了外部变异，他们就研究DNA样本，以确定这些区域对疾病基因水平的影响。研究小组使用计算机模型比较了与新发现的外部变异相关的基因水平与之前发现的snp相关的基因水平。研究小组发现，外部变异与DNA样本中已知的snp在物理上相互作用，这两种遗传元素联合起来调节疾病风险。通过这些模型，Scacheri的团队能够使用外部变异来更好地预测疾病风险。

根据Scacheri的说法，“当我们处理这些数字并比较与外部变异可以解释的遗传能力相关的风险时，最大的惊喜是。根据我们的计算，外部变异在遗传力中所占的比例是当前模型所解释的2-3倍。这远远超出了我们的预期。”

对外部变异的进一步表征表明，它们与增强子簇有很多共同之处。帮助激活疾病基因的蛋白质通常附着在这两个区域。事实上，研究人员发现的77%的外部变异位于蛋白质附着位点附近，与增强子簇中发现的蛋白质附着位点相似。外部变异和增强子簇之间的相似性支持了该团队的结论，即多种元素共同作用控制疾病基因。

科拉丁说:“想象一下，你有一个灯泡，连接在房间不同位置的多个调光开关上。我们没有研究每个开关的效果，一次一个，而是研究灯泡，并问“多个开关如何组合来控制房间的光?”这一观点使我们能够更好地确定与疾病相关的遗传风险。”

这项研究更好地理解了折叠DNA如何利用遥远的遗传区域来控制基因的开启或关闭。因此，DNA的三维模型可能揭示其他基因元素，有助于解释基因控制的复杂过程，并最终解释疾病的遗传性。研究中发现的外部变异也可能提供额外的生物标记物，以评估一个人的疾病风险。

“我们发现了几种自身免疫相关疾病的外部变异，包括多发性硬化症、克罗恩病和关节炎。下一步是看看这是否延伸到其他常见疾病，如心脏病和糖尿病，”Scacheri说，他的研究团队计划“确定我们是否可以在诊断或预防医学环境中使用外部变体，以更好地确定那些最有可能发展成这些疾病的人。”