在抑制FLT3的同时加入氧化应激，证明了联合抗AML的前景

FLT3抑制剂是一种很有前途的针对急性髓系白血病(AML)的新型药物。然而，单独使用这些抑制剂往往不能长期控制疾病。科罗拉多大学癌症中心的一项研究今天发表在美国国家科学院院刊证明了增加抑制FLT3氧化应激的药物的前景，为针对该疾病的联合治疗铺平了道路。

“从本质上讲，我们一个接一个地关闭基因组中的每一个基因，并询问哪些基因，当我们关闭它们时，会使AML细胞对这些FLT3抑制剂更敏感，”在CU癌症中心副主任James DeGregori博士实验室工作的CU医学院生物化学和分子遗传学系研究指导Mark Gregory博士说。

研究小组发现，这些与FLT3抑制剂“合成致死”的基因中有许多参与了控制细胞的抗氧化反应——基本上，在这个筛选中发现的基因帮助细胞清除自己或保护自己活性氧(ROS)，氧代谢的研磨性和潜在毒性副产物。

“起初，我们并不清楚为什么控制抗氧化反应的基因会保护这些细胞，”格雷戈里说。“后来我们发现FLT3抑制剂诱发了大量的氧化应激．当你摧毁一个细胞应对这种氧化应激的能力时，它就会变得压倒性，你会杀死更多的白血病细胞。”

就像去健康食品店的补充剂区所暗示的那样，抗氧化剂可以保护健康的细胞。不幸的是，这项研究表明，人体的天然抗氧化剂也可以保护细胞急性髓系白血病从治疗。

具体来说，研究小组发现，当他们沉默ATM基因时，具有这种沉默基因的细胞更容易受到FLT3抑制。事实上，该基因通过另一个“下游”基因G6PD起作用，研究小组发现抑制G6PD具有类似的增敏作用。关闭ATM或G6PD会损害细胞制造谷胱甘肽的能力，谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，可以防止自由基和与氧化应激相关的过氧化物造成的损害。

格雷戈里说:“当你关闭这些基因时，AML细胞就不再能够制造谷胱甘肽，线粒体中的氧化应激就会积聚，从而引发细胞死亡。”

由于目前还没有抑制ATM和/或G6PD的药物，该小组探索了一种创造性的替代方法。

“而不是抑制这些基因我们想知道，如果我们将抑制FLT3与诱发更多氧化应激的药物结合起来，会发生什么。”格雷戈里说。

在基于细胞和小鼠的AML模型中，添加一种旨在诱导氧化应激的药物可大大提高FLT3抑制的效果。

“我们认为这种方法很有前途，”格雷戈里说。“临床上有许多不同的促氧化药物。获得其中一种药物与FLT3抑制剂的正确组合可能对AML非常有希望。”

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