设计脑受体用于临床前研究抑制可卡因的线索寻求

南卡罗来纳州医学大学（Musc）的研究人员已经使用病毒来感染神经元的基因，使它们能够切换参与抑制成瘾复发的脑受体。这些临床前研究的结果在2016年9月28日发表了临床前研究神经科学杂志。该技术，称为设计师药物或Dreadds专门激活的设计师受体是最有前途的基因疗法之一，是未来对人类成瘾的疗法。

使用的人的大脑可卡因被毒品线索劫持。强大的记忆是在这些线索(如使用环境和药物用具)和使用药物时产生的多巴胺泛滥之间形成的。在试图戒烟的使用者中，这些毒品线索会激发他们再次吸食可卡因的强烈欲望。

复发的抗性部分介导在腹口前额叶皮层 - 略微上方和后面的大脑区域，其中先前学习的关联被破坏。这个地区的大脑店消失的记忆据杰米·彼得斯（Ph.D.）的神经科学系的研究助理教授，据杰米彼得斯，博士，博士佩德斯博士，施加了对毒品线索的情绪反应。

“消失不会覆盖原来的内存，”彼得斯解释说。“它只是帮助抑制反应的病态成分。”

Peters和她的同事Peter W. Kalivas博士，MUSC神经科学系主任，想知道当记忆消退区域被激活时，是否能够抑制与可卡因多巴胺激增相关的药物线索的反应。为了验证他们的假设，他们从北卡罗来纳大学教堂山分校药理学博士布莱恩·l·罗斯(Bryan L. Roth)那里获得了携带DREADD基因的病毒。世界各地的研究人员可以通过美国国家精神卫生研究所精神活性药物筛选项目(National Institutes of Mental Health Psychoactive Drug Screening Program)公开获得DREADD技术，Roth担任该项目主任。

通过将Dreadd基因直接插入细胞基因组来工作，使它们在其表面上生长受体，除了轻微改变。这些受体表达由Dreadd基因编码的蛋白质，其允许它们被设计用于结合该蛋白质的单个药物激活。在这种情况下，Peters实验室注入了携带Dreadd基因的病毒，该病毒设计用于改变神经元的表面受体。在神经元感染后，它们会因响应设计者药物而发射。因为身体的其他细胞没有感染Dreadd基因，所以它们将保持不受影响。

“这种治疗药物成瘾的新方法正是我们所需要的，因为它针对的是大脑中调节成瘾的特定回路，”Kalivas说。“这可能允许有选择性地调节回路，对其他回路和大脑功能的副作用最小。”

研究人员让老鼠通过按压两个杠杆中的一个来自我注射可卡因，一个是活跃的，另一个是不活跃的。一旦老鼠按下激活的杠杆，可卡因就会随着一段简短的音频和一束光脉冲被释放，这将作为毒品的线索。在一系列的每日可卡因暴露后，老鼠学会了将简单的毒品线索与可卡因的可得性联系起来。然后他们被从药物中移除。接下来，外科技术人员将携带DREADD基因的病毒直接注入大鼠的腹内侧前额皮质。在两周的可卡因戒断后，这些老鼠每天被放置在两个杠杆前十次，但这一次，杠杆既不会产生线索，也不会产生可卡因。第二天，老鼠们进行了一次复发测试，将线索返回。在测试前，一半的老鼠服用了设计药物，另一半没有服用。接下来，老鼠进行了另一项复发试验，在试验中，老鼠被给予低剂量的可卡因以触发复发。

实验工作。给予设计师药物的大鼠在药物提醒提示的情况下少复发。然而，当再次暴露于可卡因时，无论它们是否被赋予，大鼠都复发了设计师药物。换句话说，彼得斯的假设是正确的:被激活消退记忆的老鼠不太容易因与可卡因相关的线索而复发，但在再次接触可卡因时仍然很脆弱。这意味着消除记忆检索减少了由提醒线索引发的复发。

本研究表明，可以使用该技术靶向大脑中的小细胞，这对于调节成瘾是重要的，从而抑制驱动以复发以增加令人上瘾的药物使用。未来，彼得斯希望这种这种安全有效的病毒可以注入神经外科人类患者的大脑。一个人只是拿一个药丸来激活他们大脑的消光记忆区域，帮助他们抑制在那些提醒线上寻找药物的冲动。由于消灭记忆与对药物的情绪反应不那么强大，因此与认知行为治疗等有效的心理咨询方法配对时，这种策略可以起作用。

然而，有兴趣的临床医生在人类中使用Dreadds将不得不保持患者。无人物必须设计成匹配抑制药物提示的记忆的药物，同时留下其他未受影响的回忆。正在积极研究新的人为合适的设计师药物的晶体结构，以便在可卡因成瘾的患者中确切地显示它们在患者中可能工作。

“当然在我的一生中，我希望看到这些病毒介导的基因疗法开始在脑中使用，在神经外科设置中，”彼得斯说。“你可以想象一个人最终服用药丸激活他或她大脑的这个非常特定的部分。”

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