寻找更好的自闭症治疗的线索

作为哈佛医学院的研究员，克里斯托弗W. Cowan，Ph.D.，曾经看过自闭症的孩子来到校园参加专门学校。

他们提醒我们为什么他会在自己的实验室里，梳理出一种影响每68个儿童中就有一个的疾病的可能原因和潜在治疗方法的线索。他目前在南卡罗来纳医科大学(Medical University of South Carolina)的实验室担任威廉·e·默里神经科学智能州立基金会(William E. Murray SmartState)主席和神经科学系副主席。

他最近的研究，本周出版了el该研究揭示了控制大脑连通性的基因调控中可能出现的问题。“如果我们能确定导致大脑发育障碍的主要因素，就能创造出制药公司可以使用的治疗目标。他们迫切需要新的目标。”

一个潜在的靶点是MEF2C基因，它参与肌肉发育，并在发育中的大脑中高表达。最近的人类遗传学研究表明，该基因的缺失或突变与一种严重的神经发育障碍有关，其特征是自闭症和智力残疾。

最近的研究发现，MEF2C还与其他大脑相关的疾病有关。他说，MEF2C基因位于人类基因组中与精神分裂症的重大风险相关的108个区域之一。“就像自闭症一样，精神分裂症是一种神经发育障碍——大脑发育过程中出现了一些问题，导致了后期症状的出现。”这两种疾病的特点是与社会互动、语言和认知有关的问题。

MEF2C与MEF2C之间的链接神经发育障碍这并不奇怪——它丰富了大脑中对认知、社会行为、感觉处理、运动控制和语言至关重要的部分。”

在MUSC博士后研究员Adam Harrington博士的带领下，Cowan的团队想要更深入地研究，因为MEF2C到底是如何在发育中的大脑中发挥作用的还不清楚。

首先，他们设计了一种方法，可以在培养的小鼠大脑中选择性地删除MEF2C。然后，他们在一个房间中研究了突变小鼠，允许他们选择与非社会项目进行社交或互动。“我们注意到几种社会行为的缩短减少，让人想起自闭症中所看到的行为。缺陷的小鼠表现出与其他动物的社会互动的强大减少。”

该团队必须有创造性地研究其他症状，如语言和语言发展缺陷，这很难在老鼠身上进行测试。事实证明，老鼠确实会“说话”，但在超过人类能听到的20千赫兹的超声波频率下。

使用特殊的麦克风，研究人员将雄性老鼠放在有性发情期的雌性面前——这是一种社会动机场景——并测量它们发出的声音的数量和类型。一只孤立的雄性老鼠会在大约五分钟内发出一种或两种声音。有雌性在场时，大约会发出1000次叫声。MEF2C突变小鼠产生的超声波呼叫减少了80%，而且这种呼叫的结构通常非常异常。

研究人员还监测了重复的动作，这是另一个可以在自闭症谱系中看到的特征行为。“我们注意到突变老鼠经常在笼子的角落里跳来跳去，”他说。研究人员观察到这种重复动作和其他刻板动作增加了300%。

这突变小鼠Cowan说，在学习和记忆中也有很大的缺陷。新发现超越了自闭症，鉴于研究人员正在为MEF2C找到关键的大脑发展角色。“估计有40％的自闭症都有共同发生的智力障碍。人们经常将自闭症与雨的人或天才助理，雨人或刚刚社会尴尬，但这实际上不是最常见的自闭症。”

Cowan解释说，MEF2C是一种转录因子，这意味着它通过调节许多其他基因的表达来发挥作用。研究小组发现，大量与自闭症相关的基因在没有MEF2C的情况下异常表达。他说，目前有数百种与自闭症相关的基因，但一个基因可以影响这么多不同的自闭症风险基因，这一事实使MEF2C在典型的大脑发育中起着核心作用。

“这种基因的破坏具有深远的影响，”他说。

研究人员不仅研究了类似自闭症行为的改变和受影响的失调基因，他们还研究了MEF2C对大脑活动和大脑连接的正常形成的影响。考恩说，他的研究支持了一个流行的理论，即自闭症的潜在原因，指出脑细胞之间形成的连接或突触不平衡。

“我们的发现非常惊人，”考恩说。“没有MEF2C，刺激大脑活动的连接会减少，而抑制大脑活动的连接会大幅增加。”

在分析的大脑区域中，这些效果组合导致脑活动的显着降低。他说，这一发现适合神经发育障碍，如精神分裂症和自闭症，可能是由于脑大脑中突触联系的适当平衡而导致的。一种主要的理论是，自闭症是由产生脑电电路多动的突触平衡的变化引起的。考恩的调查结果表明减少了脑活动也可能产生与智力残疾共同发生的自闭症相关行为。

研究人员通过将MEF2C放回删除的细胞中，研究人员能够“拯救”这种效果，探索该基因如何工作的详细机制。

“我们的数据强烈表明，大脑中的MEF2C是对活动模式做出反应的。当大脑形成并形成这些连接时，神经元变得越来越活跃。MEF2C是至关重要的，因为它调节下游的基因产物，这些基因产物有助于神经元的形成，并改善它们之间连接的平衡。如果你失去了这种平衡，你就会得到一组完全不正常的连接。”

Cowan的团队的早期研究发现MeF2家族蛋白在塑造大脑在开发期间形成其联系的关键作用。“早期神经元之间形成的化学突触大脑发育被认为是非常结实的，但是在青春期后期会被修剪。MEF2蛋白，包括MEF2C，似乎在这一重要过程中发挥了重要作用。”

前进的目标之一是确定可逆性的机会窗口。“我的猜测是，在MEF2C的功能发展的早期阶段是至关重要的，但需要更多的研究来确定这一点。”

他说，最近的人类测序研究表明，导致自闭症的大部分原因可能可以用基因脆弱性来解释。“生物学的大多数方面都涉及基因和环境之间的相互作用。环境方面尤其复杂，而且因人而异。”

然而，通过对遗传学影响的分析，研究人员可以更好地定义可能的自闭症风险因素。当然，这是最终目标。如果你能识别出一种发育障碍的特定遗传原因，并理解这些基因在发育中的功能，那么你就有可能设计出靶向疗法来改善患者的生活。”

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