DNA损伤响应链接短端粒，杜南肌营养不良的心脏病

根据研究人员的研究人员在斯坦福大学医学院的研究，逐渐缩短了染色体结束的保护帽 - 可能是杀死Duchenne肌营养不良的许多患者的弱化，扩大的心脏。

研究人员发现，缩短发生了专门的心肌细胞， 或者心肌细胞研究对象是培育来模拟这种疾病的实验室小鼠。这种缩短引发了DNA损伤反应，损害了细胞能量发生器(即线粒体)的功能。结果，心肌细胞不能有效地将血液泵到全身。

新的研究是2010年研究的延伸细胞和2013年的研究发表在自然细胞生物学由同一研究人员。它鉴定了Duchenne肌营养不良症的可能的新治疗方法，是第一个连接在受影响细胞中先前不同观察结果之间的分子点。

“这是通过非分裂细胞中的DNA损伤反应将端粒缩短第一次直接与线粒体功能直接联系起来，”Helen Blau，Phd，微生物学和免疫学教授。“我们已经概述了这一过程中的分子步骤，导致死亡，探讨了对杜南省人类患者心力衰竭前进的条件和识别替代策略的新颖见解。”

研究人员使用了他们开发的2013年研究表达的疾病的小鼠模型，这是第一个准确地重新携带人类肌营养不良症的疾病。

正在进行的缩短端粒心肌细胞尤其令人惊讶，因为细胞很少分裂。通过每个细胞分裂，端粒体的长度自然减少，作为倒数小区寿命的分子时钟。它们的长度通常在不分裂的健康组织中稳定。

“在老鼠身上，心脏的细胞分裂通常会在出生后一周内停止，”布劳说。他同时也是唐纳德·e·巴克斯特和迪莉娅·b·巴克斯特基金会(Donald E. and Delia B. Baxter Foundation)教授和巴克斯特基金会干细胞生物学实验室(Baxter Foundation Laboratory for Stem cell Biology)主任。“但我们看到了独立于核扩散的减少端粒长度”。

布劳是该研究的资深作者，该研究将于10月31日在线发表在《科学》杂志科学院校的诉讼程序。博士后学者Alex Chang博士是第一作者。

学习的困难条件

杜氏肌营养不良是最普遍的形式的遗传性肌肉营养不良。它是由肌萎缩蛋白基因的突变引起的，该基因抑制肌萎缩蛋白的产生，肌萎缩蛋白连接肌细胞内部的细胞骨架和外部的基质。但直到最近，这项研究仍很困难，因为具有相同抗肌营养不良基因突变的老鼠没有表现出与人类相同的症状。

在2013年的研究中，Blau实验室的研究人员发现，人类患有更严重的症状的原因是因为它们的端粒的平均长度的差异：小鼠的长度约为40千碱基，而人体端粒均为5到15千千岁。当研究人员在小鼠中引入了第二次突变时，将端粒长度减少到更紧密地匹配人类，“人源化”动物开始显示疾病的典型症状，包括渐进式肌肉弱点，扩大的心脏和寿命显着缩短。

特别是，研究人员还观察到心肌细胞端粒明显短于内心的其他肌细胞中的细胞，例如光滑肌细胞血管系统的不需要Dystophin的功能。这不仅是在患有患者蛋白蛋白的小鼠中，而且还有四个人，杜氏肌营养不良症最近死于心肌病。这令人惊讶，因为，尽管端粒自然而然地用每一轮缩短了一点细胞分裂，它们的长度在非分裂细胞如心肌细胞中保持稳定。

“我们从前一项研究中知道，端粒体在杜南肌营养不良症中的心肌病发展中发挥作用，但我们不知道动力学，”张。“这种缩短突然发生，或逐渐发生吗？可以介入吗？它如何影响心脏功能？”

端粒缺失在没有细胞分裂的情况下

在出生后一，四，八和32周的小鼠心肌细胞中的Chang Incorided Interogere长度在缺乏肌醇蛋白蛋白。他发现，尽管细胞在一周内停止分裂，但端粒仍继续缩短，缩短其长度的近40％以32周。

对受影响的小鼠心肌细胞进行的更仔细的研究表明，端粒缩短与一种名为p53的蛋白质水平升高有关，这种蛋白质已知在DNA损伤时升高。反过来，P53抑制线粒体复制和功能所必需的两种蛋白质的表达。

“这些线粒体校长的水平降低导致细胞和线粒体功能障碍的线粒体数量减少，”Blau说。“它们使能量分子较少，并且具有更高的损伤活性氧物质。这是导致最终杀死小鼠的心肌病。”

研究人员发现，用线粒体特异性抗氧化剂治疗4周大的小鼠可以限制随后的线粒体损伤。

Chang和Blau对学习的缺失有兴趣是如何在心肌细胞中缩短的缺失。他们还计划调查人工延长的端粒是否可以损坏心脏损伤老鼠。

“在试图为人类的任何新疗法设计之前，”就会有更多的研究，“布劳说。“但这些发现突出了重要的角色分层在这种情况下发挥着重要的作用，并且可能在非生命的组织中如神经元和心肌等许多其他人类疾病。”

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