信号通路可能是改善骨质疏松症治疗的关键

分子信号通路被一个国际研究小组可以提高治疗骨质疏松症的基础。在他们的报告发表在在线杂志自然通讯,研究者描述如何抑制特定的酶的活动不仅增加了老鼠的骨形成,还可以减少水平的细胞负责骨破坏。当一个现有治疗,注射的片段甲状旁腺激素(素可以刺激骨形成,它还刺激骨的吸收。

“我们想了解甲状旁腺素信号影响基因表达骨细胞,特别是在骨细胞,深埋在骨本身,”第一作者马克·葡萄酒说,医学博士,内分泌单元的马萨诸塞州总医院(MGH)医学系。“通过识别必不可少的一步,信号级联——关掉酶SIK2——我们的研究结果揭示了一个新的机制,甲状旁腺素信号在骨和识别潜在的新治疗骨质疏松症,”

目前骨质疏松药物大部分工作通过减慢骨的破坏,但其有效性是有限的,长期使用可以偶尔会有副作用。PTH-based药物teriparatide增加骨质密度;但除了也加速骨吸收,这一事实teriparatide必须由每日注射劝阻很多病人使用它来治疗病情无症状。为了更好地理解甲状旁腺素对骨细胞的影响机制,研究小组专注于一个基因称为苏斯特,抑制骨形成并通过甲状旁腺素是抑制。

团队的第一次的实验表明,甲状旁腺素抑制苏斯特表达通过transcription-regulating酶称为hdac -特别是HDAC4和HDAC5激活之前的研究已经表明是由酶称为好食。与SIK合作专家Olga Goransson博士,瑞典隆德大学的研究人员证实,甲状旁腺素信号关闭SIK2酶的活性。

做了一系列的实验,对小分子SIK抑制剂——由研究合著者拿但业灰色,博士,丹娜-法伯癌症研究所和Ramnik泽维尔,医学博士,博士,首席MGH胃肠道的单位——表明他们监管不仅苏斯特的表达,而且其他的甲状旁腺素RANKL等目标基因的分子刺激骨吸收。然后研究小组表明,SIK2-specific抑制剂叫做ykl - 05 - 093模仿甲状旁腺素的影响基因表达在细胞和老鼠。

因为重复剂量与ykl - 05 - 093小鼠有不利影响,研究人员测试了复合ykl - 05 - 099密切相关,发现每日剂量安全刺激骨形成在雄性老鼠。团队惊讶地发现ykl - 05 - 099水平也降低破骨细胞-细胞负责分解骨骼表明它所需的刺激骨形成和抑制的双重作用骨吸收。

“我们不完全理解为什么ykl - 05 - 099减少破骨细胞,但我们认为结合可能是非常有用的治疗,”葡萄酒说,他是哈佛医学院的老师(HMS)。“除了集中精力了解这种化合物抑制破骨细胞,这可能会让我们发展更具体SIK2抑制剂-我们还需要看它是否增加骨量在绝经后骨质疏松症的动物模型,比如年长的雌性老鼠的卵巢切除。”