耗尽的T细胞的稳定性限制了癌症检查点药物的耐久性

检查点抑制剂药物，使免疫系统抗击癌症欠他们对传染病的一部分。使疾病如艾滋病毒，疟疾和丙型肝炎（丙型肝炎（丙型肝炎）引起的微生物，并且经常激活相同的检查点途径 - 细胞表面受体，例如CTLA4和PD-1-慢速免疫细胞，并防止宿主消除它们。

应该清除感染的T细胞变成“疲惫不堪”。细胞表面受体自然地用刹车制如刹车，以便在正常情况下告诉免疫系统并不在正常情况下强烈反应，并帮助免疫系统避免损害健康组织或引起自身免疫。阻断PD-1可以重新渗透耗尽的T细胞并改善慢性感染和癌症的控制。然而，阻塞PD-1是否可以将耗尽的T细胞重新编程成耐用的存储器T细胞。

聘请宾夕法尼亚州佩恩省免疫学研究所和芭芭拉和理查德Schiffrin总统的杰出教授博士学位，在宾夕法尼亚大学的佩尔布尔曼医学院和同事中发现，同事发现，在小鼠中重新加入用尽的T细胞PD-L1封锁造成的很少记忆单元发展。在封锁之后，如果来自病毒的抗原保持高，则重新调整的T细胞变得重新排出，并且当病毒清除时未能成为记忆T细胞。他们在本周的问题上发表了他们的发现科学。

该团队发现，已耗尽的T细胞获得了不同于效应或记忆T细胞的表观遗传曲线。这些后两种细胞类型可以对病毒和肿瘤进行有效的免疫应答;然而，耗尽的T细胞失效和记忆T细胞，特别是对于持久的耐用效果。

表观遗传学是对DNA和结合DNA的蛋白质进行化学修饰的方法，它决定了哪些基因是通过细胞类型表达的。表观遗传谱可以高度稳定，并赋予一个细胞长期的身份。(换句话说，肝细胞仍然是肝细胞而没有变成肺细胞的原因很大程度上是由于表观遗传学，因为肝和肺肺细胞有相同的基因。）

“疲惫不堪的T细胞上的新发现告诉我们，它的排出的T细胞的独特表观遗传概况使得与记忆或效应T细胞相比，这些细胞表达不同的总体基因，”Wherry表示。然而，在PD-L1封闭之后，该表观遗传模式仅最小地改变。这防止了这些已排出的T细胞在更换更高的保护性效应子或记忆单元类型中。

“我们惊讶地惊讶于，疲惫不堪的T细胞表观概况未被重新编程，”莱氏叫。“相反，在PD-1途径阻滞后，我们看到的益处是由不耐用的基因表达的瞬态变化而不是永久性表达遗传重编程引起的。

这些发现表明，已耗尽的T细胞是T细胞的不同谱系，而不是仅仅是由检查点途径限制的效应或记忆T细胞。“我们预测，疲惫不堪的T细胞不会具有不同的表观遗传型，但具有获得免疫记忆的分子灵活性，”莱氏表示。“但我们发现疲惫不堪的T细胞以其方式设置。”

第一作者、Wherry实验室博士后研究员Kristen Pauken博士说:“我们认为，这表明表观遗传的不灵活性可能限制目前基于PD-1检查点抑制剂的免疫疗法。”大多数癌症患者一开始对PD-1阻断反应良好，但这种反应不是持续的。该研究表明，尽管在临床中，检查点抑制剂耐受性良好，其副作用如自身免疫通常是可控的，但耗尽的T细胞不能持久地转换为效应T细胞。这种持久性的缺乏在临床上没有很好的特征，但这些结果表明，至少部分原因可能是由于耗尽的T细胞缺乏持续或永久的重编程。

在一项伴随于科学的伴侣学习中，尼克海宁，MD和来自Dana-Farber癌症研究所的同事也发现了一种小鼠和人类用尽的T细胞的独特的表观遗传景观，他们能够在T细胞疲惫中递归关键功能对这些表观遗传的一些变化。Wherry和Pauken是这项研究的共同作者。

员门与他在宾夕法尼亚州帕克癌症免疫疗程中的同事一起参与了多种检查点相关的试验，在黑素瘤，肺癌，肾细胞癌等中，包括组合检查点封闭式辐射。最终目标是精确地了解检查点封闭效果的机制，并将下一代可持续免疫治疗甚至更多患者，也许通过使用表观遗传药物结合检查分层阻断，以便将耗尽的T细胞进行外膜遗传重新编程成耐用，功能性记忆细胞。

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